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ERS 热点话题五: 外周血嗜酸性粒细胞计数是预测慢阻肺急性加重风险的生物标志物吗? 细节决定成败!

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张晓菊 教授

张晓菊,女,博士,美国加州大学旧金山分校(UCSF)博士后,河南省人民医院呼吸内科,主任医师、教授、博士生导师,现任河南省人民医院呼吸内科主任,河南省人民医院临床科研服务中心主任。

专业特长:呼吸系统常见病及疑难危重症疾病现任中华医学会呼吸病学分会青年委员、中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员、中华预防医学会呼吸专委会委员、中国医师协会呼吸医师分会委员、河南省医师协会呼吸分会副会长、河南省医学会呼吸病分会副主任委员、河南省学术技术带头人、河南省科技创新杰出人才,享受河南省政府特殊津贴。发表论文 50 余篇,主持国家自然科学基金面上项目 2 项及省部级科研项目多项。


慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。虽然慢阻肺以中性粒细胞慢性气道炎症为特征,但近年来发现慢阻肺也都存在嗜酸性粒细胞气道炎症。外周血嗜酸性粒细胞水平与痰液中嗜酸性粒细胞正相关,且更容易计数。2017 欧洲呼吸年会 (ERS) 关于慢阻肺嗜酸细胞水平与急性加重风险及吸入性激素(ICS)治疗获益这一热点话题也进行了探讨 1。大会发布的一些数据表明外周血嗜酸性粒细胞越高,ICS 治疗获益越大,治疗后急性加重风险越低 2。最近的一些研究表明,外周血中和痰液中嗜酸性粒细胞水平可以作为慢阻肺预测急性加重风险和激素或其他抗嗜酸性粒细胞疗法应答的生物标记物 3。这一说法是否有其他证据支持?

一项回顾性分析研究表明,外周血嗜酸性粒细胞水平升高与慢阻肺急性加重正相关。Pascoe 等 4 分析了 3177 名具有急性加重史慢阻肺患者,且接受每天一次氟替卡松/维兰特罗联合用药或维兰特罗治疗,其中,2083 名患者(66%)入组时嗜酸性粒细胞计数 ≥ 2 %。在入组时嗜酸性粒细胞计数 ≥ 2 % 的患者,与维兰特罗治疗相比,氟替卡松/维兰特罗联合治疗组减少慢阻肺急性加重次数达 29%(0.91 次/年 vs 1.28 次/年, P< 0.0001);当入组时嗜酸性粒细胞计数< 2 % 时,慢阻肺急性加重次数减少 10%(0.79 次/年 vs 0.89 次/年, P = 0.2827) 。而对于嗜酸性粒细胞计数 ≥ 2 % 的患者,按照嗜酸性粒细胞水平对患者进行分层时发现:嗜酸性粒细胞计数分别为 ≥ 2 % 且< 4 % 、≥ 4 % 且< 6 %、≥ 6 % 时,慢阻肺急性加重次数分别减少 24 %、32 %、 42 %。Siddiqui 等 在使用不同联合用药(两天一次倍氯米松/福莫特罗 vs 福莫特罗)方式时也观察到了相似的结果,嗜酸性粒细胞计数最高的患者在接受治疗后获益最多。

现有研究结果表明嗜酸性粒细胞水平与慢阻肺急性加重风险密切相关。在嗜酸性粒细胞相关疾病中,具有急性加重风险和嗜酸性粒细胞水平升高的患者可以从糖皮质激素(或者其他免疫调节药物)治疗中获益更多。然而,仍有许多问题尚未解决:

1.  2 % 嗜酸性粒细胞阈值设定是否适用?这一数值仍在正常值范围之内,在大样本人群中,65 % 的健康人和 70 % 的慢阻肺患者会超过这一阈值 6

2. 单一的血嗜酸性粒细胞计数是否足够鉴定易感表型? 慢阻肺患者外周血嗜酸性粒细胞随时间的稳定性变化研究较少。

3. 是否有足够的证据支持其临床应用?目前,未有任何研究以外周血嗜酸性粒细胞阈值作为入组标准。

4. 嗜酸性粒细胞是敌是友?嗜酸性粒细胞与除急性加重外的其他疾病结局的关系尚不清楚。在大样本人群中,抑制嗜酸性粒细胞水平,使其保持在正常值范围之内,是否具有风险,仍未可知。

5. 血嗜酸性粒细胞与慢阻肺急性加重风险关系的研究结果存在矛盾。目前有研究提示,血嗜酸性粒细胞升高与慢阻肺急性加重风险呈正相关 1,但是也有部分研究指出,两者之间并无明显相关性 7,8

6. 血嗜酸性粒细胞稳定性不同人群存在不一致。有研究显示 9,慢阻肺患者、尤其是年老、男性、血嗜酸性粒细胞基线高的这部分人群,其血嗜酸性粒细胞的稳定性也较差。这会影响到整体的监测结果的可参考性。

总之,外周血嗜酸性粒细胞计数,作为容易获得的一种生物标志物,有助于确定某种慢阻肺患者的结局和风险的评估,以及选择采用某种非常具有吸引力的特定的治疗方案,这是非常令人激动的。然而,细节决定成败,仍然需要更多的数据来证实外周血嗜酸性粒细胞水平可作为鉴别某一慢阻肺表型以及对特定免疫调节疗法应答的生物标记物。

参考文献:

[1] Vedel-Krogh S, et al. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:965–974.

[2]  Mona Bafadhel, et al. ePoster in ERS 2017

[3] Negewo NA, McDonald VM, Baines KJ, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016, 11, 1495-504.

[4] Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, et al. Lancet Respir Med. 2015, 3, 435-42.

[5] Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015, 192, 523-5.

[6] Celli B. Arch Bronconeumol. 2017, 53, 415-6.

[7] Singh D, et al. Eur Respir J 2014; 44: 1697–1700.

[8] Roche N, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:1189-1197.

[9] Oshagbemi OA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:1402–1404.


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