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专家联访:借助「春晓计划」东风,加深结直肠癌领域基因研究

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,占胃肠道肿瘤的第二位,常规治疗方式多以手术和放化疗为主。在我国,结直肠癌的发病率位列消化道肿瘤第一位。据 2016 年最新发布的中国肿瘤统计显示,我国结直肠癌在过去的十年里发病率呈逐渐上升趋势,其发病率和死亡率均已跃居第三位。

目前结直肠癌的发病率和死亡率居高不下,治疗效果亦不理想,使得结直肠癌对精准治疗的需求尤为迫切。随着我国精准医疗时代的到来,基因组检测技术在肿瘤的全周期管理方面应用广泛,基于分子检测技术的精准医疗理念不断在临床工作中得到实践,为广大临床医生和患者提供了更多最具价值的治疗方案选择。

而针对遗传性结直肠癌,鉴于我国的研究起步较晚,其发病率及危害程度认识有待进一步提髙,对于家族遗传性结直肠癌管理亟需形成一套完备的基因检测、登记和随访体系。为此日前,中国人群遗传性结直肠癌基因图谱研究项目在上海正式启动,会上,我们有幸邀请到复旦大学肿瘤医院大肠外科常务副主任徐烨教授,第二军医大学长海医院肛肠外科主任张卫教授,上海交通大学附属瑞金医院副院长赵任教授,接受了的专访。

做好 MMR 检测,提高对患者家属的防护

遗传性结直肠癌占大肠癌总人群的 5%~7%,其中遗传性非息肉病性结直肠癌,也称为林奇综合征,是遗传性大肠癌最常见的类型。徐烨教授谈到,这类病人最大的特点就是由于错配修复基因(MMR)的缺陷,是种系突变造成的。临床医生在接诊过程中需要详细询问家族史、病人的年龄、发病部位、既往有无肿瘤病史、本次肿瘤单发还是多发等,只有这样才能不容易漏诊林奇综合征。

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图:复旦大学肿瘤医院大肠外科常务副主任徐烨教授(右)
第二军医大学长海医院肛肠外科主任张卫教授(左)

林奇综合征病人的和普通的肠癌在治疗上也是有差别的。首先,林奇综合征需要警惕多个肿瘤出现在不同的部位;第二,手术后化疗需要注意肿瘤耐药的问题;第三,考虑到这个疾病的遗传性,需要对患者家属做好防护。

MMR 基因突变之后造成很多基因的错误不能被修复,造成 MSI 表型,即错配修复表型。和 MMR 表型病人病因不同,它不是由于错配基因突变造成,在治疗过程中需要检测出来这种表型,并给予不同的化疗方案才能获得更好的临床效果。徐教授认为 MMR 的检测并不是非常困难的一件事,因为 MMR 的检测通过免疫组化就可以进行,大部分医院都可以开展, 且准确率还是较高的。

二期肠癌中 MMR 的错配修复表型的病人大概占到 25%,徐烨教授指出,以往大样本的研究发现,MMR 表型的病人化疗的预后差于不化疗的病人,对于这些病人来说,做好检测 MMR 对于临床治疗方案制定等意义重大。

基因突变没有好坏之分,如何利用好是关键

BRAF 基因、RAS 基因、MSI 都是结肠癌治疗中非常受关注的。在过去 BRAF 基因突变是结直肠癌患者的悲剧,因为 BRAF 基因突变者不但对靶向药物耐药,对化疗药物也耐药。在所有结直肠癌患者中,BRAF 基因突变者生存期特别短,医生对此束手无策,所以在临床上一般采取三药联合的方式。但即使是三药联合,BRAF 基因突变者的生存期仍旧非常短。

张卫教授谈到,针对 BRAF 基因突变的患者,如晚期肠癌,他们会选择更有效、更强烈的药物,或者是多药联合,或者是加上靶向的药物,会更积极的去处理,争取能给病人一个更好的生存机会。

单纯针对这个基因,张卫教授认为,BRAF 基因抑制剂在黑色素瘤联合靶向药物治疗中取得了不错的效果,但是在肠癌中目前没有看到很好的治疗效果。未来或许可以通过调控或干预 BRAF 基因从而改变患者治疗的效果。所以任何基因我们不要把以好和坏来分。张卫教授提到,我们应该多去了解基因和发现它的重要性,多去研究如何利用它来帮助病人。

「左右半结肠癌之争」,临床诊疗的进步

「左右半结肠癌之争」是指左右半结肠在胚胎起源、解剖学供应、肿瘤的临床表现等诸多方面均是不同的。赵任教授谈到,左右半结肠不仅解剖位置不同、胚胎起源不同,连功能上也有差异。右半结肠有类似小肠的营养吸收功能,左半结肠有类似远端直肠的抽水、吸干水分的功能;从基因分析上来讲,左右半结肠基因表达不同,靶向药物治疗效果也完全不同,特别是对三级、四级肠癌来讲,疗效有非常明显的差别。

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图:上海交通大学附属瑞金医院副院长赵任教授

2017 版 NCCN 结直肠癌指南中,对 RAS 野生型转移性结直肠癌的一线靶向治疗推荐进行了更新,将抗 EGFR 靶向治疗在一线治疗中的使用改为「仅限于原发瘤位于左侧结肠者」。赵教授认为,这条建议是有一定的临床实用价值和推荐价值的,不过还需要后续临床工作中大样本的数据支持。未来,随着基因检测技术新的靶点的发现或者新的药物研制出来,也可以进一步证实。

目前普遍认为,对于 RAS 野生型的转移性结直肠癌,原发肿瘤部位不同,使用 EGFR 靶向治疗的疗效也不同。近期的指南也明确指出,左半结肠癌要做基因检测,根据基因检测结果调整药物应用。传统的治疗,药物治疗基本上是普用的,这是一个非常大的变化,有显著的临床意义。

基因指导临床治疗前景广阔,「春晓计划」显神通

泛生子公司发起的 「春晓计划」专注于为临床医生提供散发性大肠癌用药指导方案及遗传性/家族性大肠癌筛检方案,一方面可为医生提供患者临床检测个性化报告,并可针对科研需求提供整体数据分析和科研解读,另一方面还可针对遗传性大肠癌阳性患者及其家系进行遗传咨询和随访,帮助医生分析、整理典型案例,助力科研报告的完成。通过春晓计划,可助力临床医生将单个临床检测结果转化为科学研究的数据基础,并共同构建专属中国人群的遗传性大肠癌数据库。

赵任教授认为,这是一项有深远意义的计划。目前为止国内还没有针对遗传性大肠癌高危人群专门的筛查计划,因此「春晓计划」是一项具有一定开创性意义的计划。同时,赵教授表示,非常乐意参与其中,希望未来的研究结果对这部分人群有很好的指导意义。

徐烨教授提到,我们现在临床结直肠癌管理有两大块,一个是个体化,第二个就是规范。个体化是指把遗传性结直肠癌和普通的肠癌分开,并对不同的基因突变进行检测,如 MMR、BRAF 或者 KRAS 等。突变基因检测对于临床有很大的指导意义,包括手术的制定、化疗的方案和后续的随访以及患者家属的筛查等。

徐烨教授谈到,我们现在讲究规范治疗,如果基因检测发现病人基因突变,我们可以进行针对这一类基因突变进行规范有效的治疗。也就是说,在个体化的基础上更加规范。「春晓计划」可以帮助更多的临床医生指导结直肠癌患者的分型、靶向用药、化疗用药、免疫治疗以及遗传易感基因筛查。 

对于「春晓计划」,张卫教授认为在未来临床的应用中是一条值得探索发展的路。目前 BRAF 基因的检测对临床治疗已经起到了极大的指导作用,被全球所公认。在结直肠癌患者中,有一部分患者(10% 左右)是由免疫错配基因修复缺陷(MSI-H/dMMR)的患者,对于这类患者采用 PD-1 单抗,获得了成功,因此获得了美国 FDA 的批准。这一类基因类型的病人,它已经到了以基因来指导治疗的程度了。我们看到了基因对治疗指导带来的益处和希望。

张卫教授提到,这个计划我们之所以想积极参与当中,是觉得这是一个非常有意义的工作。通过收集大量的临床数据,并进行整理分析,找出其中的规律,将来会带给病人很大的收益。传统的外科医生只有手术技能好就是好的医生,对于今后的外科医生,特别是年轻的外科医生,必须对肿瘤基因层面的变化有一个非常深刻的了解。

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