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双碳青霉烯治疗CR-Kp感染的效果研究:杀菌活性与协同作用

研究背景

2015 年中国细菌耐药监测报告表明,全国肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率为7.6%,而上海、北京、河南的耐药率已超过15%(图1)。耐碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CR-Kp)引起的感染治疗失败率和死亡率较高[1]。虽然多项研究发现联合治疗可以提高抗菌效果,减少耐药,但临床上尚未确定最佳的治疗方案[2,3]。2016年,发表在《临床微生物学与感染学》(Clinical Microbiology and Infection)上的一项研究发现[4],部分CR-Kp感染患者因多粘菌素的肾毒性改用双碳青霉烯联合疗法,即厄他培南(ertapenem ,ERT)联合美罗培南(meropenem,MEM),取得了较好的疗效和安全性。

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图1:全国不同地区肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药情况
图片来源:全国细菌耐药监测网

研究对象

研究纳入了15名因肾功能受损采用联合疗法(厄他培南:1g q24h, 输注1h +高剂量美罗培南:2g q8h, 输注3h)替代多粘菌素的感染者,包括2名(13.3%)脓毒症患者,5名(33.3%)严重脓毒症患者以及1名(6.7%)脓毒症休克患者,其中1例死亡。中位治疗时间为15 (7–150)天。患者平均年龄60.9 ± 10.9岁。

关键结局指标

药物相互作用:通过计算部分抑菌浓度(fractional inhibitory concentration,FIC)衡量两种抗菌药的联合药敏作用(协同、拮抗、无关和耐药四种情况)。FIC=MIC(A组联合)/MIC(A组单用)+MIC(B组联合)/MIC(B组单用)。其中MIC为最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration)。当FIC指数小于0.5时,两种药表现为完全协同作用;当FIC指数为0.5~1时,两种药表现为相加作用;当FIC指数大于1且小于2时,两种药表现为无关作用;当FIC指数大于2时,两种药表现为拮抗作用。

杀菌活性:通过时间-杀菌曲线衡量抗菌药物对检测菌的单一或联合杀菌活性。与初始菌落数相比,菌落数减少量≥3-log 10 CFU / mL则表明具有杀菌活性。若24h后与最有效的单药组相比,联合用药组菌落数数量减少超过后者100倍CFU/mL时,将双杀菌作用定义为协同。

主要结果:

联合治疗均表现出协同效应

总体而言,厄他培南与美罗培南联合治疗在24小时内表现出协同效应。浓度为0.5×MIC MEM + 0.5×MIC ERT时,出现协同作用的比例为2/14(14.2%); 0.5×MIC MEM + 1×MIC ERT的比例为11/14(78.5%); 1×MIC MEM + 1×MIC ERT组为12/14(85.7%),2×MIC MEM + 1×MIC组为14/14(100%)。

1 × MIC MEM+1 × MIC ERT组 和2 × MIC MEM+1 × MIC ERT组杀菌活性更高

杀菌结果表明,虽然实验初始阶段厄他培南与美罗培南单药治疗都能较好地杀菌,但与生长对照组相比,减少的菌落数量并无显著差异(P=0.75),且在24小时内两组的菌落数量显著回升(图2)。1 × MIC MEM+1 × MIC ERT组 和2 × MIC MEM+1 × MIC ERT组 在2, 4, 6 ,8时出现抗菌作用的比例分别为 1/14, 5/14, 9/14 ,11/14 (7.1%, 35.7%, 64.2% ,78.5%) 和0/14, 5/14, 8/14, 12/14 (0%, 35.7%,57.1% ,85.7%),而在24h时,前者的比例达到12/14 (85.7%),后者为14/14 (100%)。与其他组相比,两组log 10 CFU/mL下降更多(P<0.0001),表现出更高的杀菌活性(表1)。

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图2:不同浓度下ERT和 MEM单独或联合杀菌情况

ERT:厄他培南; MEM:美罗培南;  GC:生长对照。

                                              

注:值用平均log 10 CFU / mL±标准误(95%置信区间)表示。

杀菌活性定义为与各时间点初始菌落数相比,菌落数减少量≥3-log 10 CFU / mL ,用粗体加黑表示。

ERT,厄他培南; GC,生长对照; MEM,美罗培南

小结与展望

目前,临床上对于CR-Kp的最佳治疗方案尚无定论。大多数研究认为,在控制CR-Kp造成的感染上,复合疗法比单一疗法的治疗成功率高。例如,当多粘菌素与替加环素,碳青霉烯类或利福平联合使用时,杀菌活性明显增加,而单一疗法常因明显耐药产生使得治疗感染的成功率较低。但近期有报道发现,多粘菌素的耐药率不断增加,且它的肾毒性对重症感染患者造成伤害。基于此,本研究探讨了不含多粘菌素的双碳青霉烯联合疗法(厄他培南+美罗培南)疗效,发现其具有较好的体外协同作用和抗菌效果,尤其是大剂量使用时,具有很高的治疗率,因此可将其作为多粘菌素的替代疗法。这项研究可以帮助临床医生根据患者的病情选择更佳的治疗方案,提高不宜采用多粘菌素治疗的CR-Kp感染患者的治疗成功率。

参考文献

1.Munoz-Price L S, Poirel L, Bonomo R A, et al. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases[J]. The Lancet infectious diseases, 2013, 13(9): 785-796.

2.Qureshi Z A, Paterson D L, Potoski B A, et al. Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination antimicrobial regimens[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2012, 56(4): 2108-2113.

3.Sbrana F, Malacarne P, Viaggi B, et al. Carbapenem-Sparing Antibiotic Regimens for Infections Caused by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase–Producing K. pneumoniae in Intensive Care Unit[J]. Clinical infectious diseases, 2012, 56(5): 697-700.

4.Oliva A, Gizzi F, Mascellino M T, et al. Bactericidal and synergistic activity of double-carbapenem regimen for infections caused by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae[J]. Clinical Microbiology and Infection, 2016, 22(2): 147-153.

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