B 细胞免疫调节治疗将成为膜性肾病的新治疗模式

膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是成人肾病综合征的主要病因，现行的治疗方案是糖皮质激素+烷化剂或糖皮质激素+钙调磷酸酶抑制剂等非特异性免疫抑制治疗，存在着严重的副作用且复发率较高。

利用特异性单克隆抗体阻止自身抗体的产生和上皮下免疫复合物的沉积，是新的治疗靶点。来自意大利科学健康研究所的 Ruggenenti 教授综述了相关研究证据，指出非特异性的、有毒副作用的免疫抑制剂将逐渐退出 MN 的治疗舞台，代之以利妥昔单抗为代表的 B 细胞调节治疗或浆细胞靶向治疗。该综述在线发表于 2017 年 7 月的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 杂志上。

新的治疗思路着眼于两种循环中的致肾炎抗体：抗 M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）抗体和抗 1 型血小板反应蛋白 7A 域（THSD7A）抗体。PLA2R 抗体具有较高的疾病特异性，70% 以上的 MN 患者可检测到该抗体，而在其它类型的肾病中未能检测到。THSD7A 抗体是一种攻击足细胞的自身抗体，在 PLA2R 抗体阴性的 MN 患者中有 5-10% 的阳性率。

而且，这两种自身抗体的水平还可预测疾病的活动度和对治疗的反应。因此，利用单克隆抗体阻断 B 细胞族谱上的各个环节，最终使得产生抗 PLA2R 抗体抗 THSD7A 抗体的 B 细胞/浆细胞凋亡，可使循环中抗 PLA2R 抗体抗 THSD7A 抗体水平下降，从而使 MN 获得缓解。（图 1.）

图 1. B 细胞族谱上的单克隆抗体作用靶点

注：B 细胞以祖 B 细胞的形态产生于骨髓干细胞，依次分化为前 B 细胞、未成熟 B 细胞、成熟 B 细胞和活化 B 细胞，最终演变为分泌抗体的细胞，包括浆母细胞、浆细胞和长寿命浆细胞，分泌 IgA，IgE，IgG 和 IgM 抗体。

自体反应的 B 细胞克隆可产生抗 PLA₂R 抗体和抗 THSD7A 抗体以及其它对抗足细胞的抗体。B 细胞成熟后在细胞表面形成多种标志物，成为特异性单克隆自身抗体的靶点。抗 CD20 单克隆抗体，比如利妥昔单抗和奥法木单抗，能结合并杀死表达 CD20 的 B 细胞（前 B 细胞、未成熟 B 细胞、成熟 B 细胞和活化 B 细胞），但浆母细胞、成熟的浆细胞或记忆型浆细胞由于不表达 CD20 抗原故不会被杀死。

浆细胞表达 CD38，故有可能成为抗 CD38 抗体（如达雷木单抗和 isatuximab）的攻击对象。未成熟 B 细胞、成熟 B 细胞和活化 B 细胞表达 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS，也称 BAFF）如 B 细胞活化因子受体（BAFF-R）、B 细胞成熟抗原（BCMA）以及跨膜激活因子-钙调亲环蛋白配体相互作用物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，抗 BLyS 单克隆抗体（贝利木单抗）可能通过阻断 BLyS 与它的受体的相互作用从而阻止 B 细胞分化成为浆细胞。蛋白酶抑制剂（如硼替佐米）能通过诱导浆细胞凋亡阻止抗体抗体产生；而抗 CD38 单克隆抗体（如达雷木单抗、isatuximab）则直接诱导浆细胞溶解而阻止抗体产生。

与糖皮质激素+烷化剂相比，利妥昔单抗同样能有效诱导 MN 缓解，而且更加安全，患者更能耐受治疗。在 GEMRITUX 试验中，75 名经最大剂量的 ACEI/ARB、他汀类、利尿剂等基础治疗仍有大量蛋白尿的 MN 患者，被随机分配至接受利妥昔单抗治疗组（375 mg/m²，2 剂）或单独的基础治疗组（对照组）。6 个月时，利妥昔单抗组有 13 例达到部分或完全缓解，而对照组只有 8 例；到了第 17 个月，利妥昔单抗组的缓解率几乎是对照组的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。治疗后第 3 周，利妥昔单抗组的血清中抗 PLA₂R 抗体几乎完全清除，血清白蛋白水平也明显升高，而对照组无明显变化。

安全性方面，基于 5 个 RCT 研究的数据显示，利妥昔单抗相关的严重感染发生率与安慰剂对照组相当（10%：12%）。利妥昔单抗治疗 MN 的长期随访数据尚缺乏，但从长期接受利妥昔单抗治疗的慢性淋巴瘤患者、或者接受大剂量利妥昔单抗治疗的自身免疫性疾病或淋巴增生性障碍患者超过 10 年的随访数据来看，利妥昔单抗并没有增加患癌的风险。

研究报道的利妥昔单抗的严重不良反应有：进行性多灶性白质脑病、卡氏肺囊虫病、肺纤维化。但这些研究的患者都曾经接受过传统的免疫抑制治疗，因而还不能确定利妥昔单抗有这些严重副作用。目前还有一些研究正在进行，比如 RI-CYCLO 研究，将比较利妥昔单抗与环磷酰胺+糖皮质激素循环治疗方案的 1 年完全缓解率和安全性；STARMEN 研究将探讨利妥昔单抗联合他克莫司是否比与环磷酰胺+糖皮质激素方案有更高的缓解率和更少的副作用。

对利妥昔单抗无效的 MN，可选择奥法木单抗、或贝利木单抗，因其结合位点不同，仍可能有效。若针对 CD20 的 B 细胞调节治疗无效，还可选择抗 CD38 单克隆抗体（如达雷木单抗、isatuximab）或蛋白酶抑制剂（如硼替佐米）这两类作用于浆细胞的药物。甚至还可从抑制补体激活的靶点上探索新的治疗。相关用药方案和研究证据见表 2.

总之，随着研究证据的不断产生，传统的免疫抑制剂将被这些特异性、无毒性的新型药物如 B 细胞靶向单克隆抗体所替代。B细胞免疫调节治疗将成为膜性肾病的新治疗模式。