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对比点评:红斑狼疮治疗药物哪家强?

二战后是一个科技迅速进展、科技改造社会的黄金时代。

1944 年美国 Mayo 诊所的内科医生 Philip S.Hench 第一次用激素治疗类风湿关节炎。激素的神奇效果很快被医学界广泛认可,并开始用于治疗其它疾病,例如红斑狼疮。1948 年 Mayo 诊所的 Hargraves、Richmond 及 Morton 发现了狼疮细胞(LE)。 1950 年 Hench 跟 Mayo 诊所的 2 位同事因为糖皮质激素的推广而获得诺贝尔医学奖。1957 的 Holman 和 Kunkel 第一次用间接荧光免疫新技术而更敏感的检测到针对细胞核的自身抗体。

从这开始,美国纽约的狼疮诊断人数从「10 万之 4.14」涨到了「10 万之 13.44」。而 1958 年环磷酰胺正式上市,也很快就被引入到红斑狼疮的治疗中来。自此,红斑狼疮诊疗的「经典」都已悉数登场。

环磷酰胺是最开始的肿瘤化疗药物苯丁酸氮芥的改良产物。在治疗风湿性疾病领域,由于副反应更少而取代了氮芥。尽管 50 多年过去而新药层出不穷,但环磷酰胺还是红斑狼疮、血管炎等重症风湿病的关键药物。

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图 1 环磷酰胺分子图

美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)为了验证环磷酰胺的疗效,于 1972 年用一个杂交鼠制造了一个红斑狼疮的动物模型。然后用环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素治疗。最终发现,含有环磷酰胺的治疗效果最好,而且时间越长效果越好。

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图 2 环磷酰胺就是治疗狼疮的神兵利器

实际上在此之前,环磷酰胺已经在临床上治疗红斑狼疮。我们知道红斑狼疮最常见且较为严重的脏器损伤对象是肾脏,因为狼疮肾炎的急慢性损伤结果是尿毒症。当「尿蛋白定量 ≥ 1 g/天」,患者的尿毒症风险显著增高。

为了比较环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素这 3 个药物的效果,美国 NIH 在 1969 年开展了一个针对狼疮肾炎且「尿蛋白定量 ≥ 1 g/天」的「跨度超 17 年研究」证实:环磷酰胺超过了所有其他药物!当时结果是:

1. 单独用激素的病人在 10 年后超 50% 有尿毒症,而 15 年后 80% 是尿毒症;

2. 对比的是 15 年后「激素+硫唑嘌呤」的有 40% 为尿毒症;

3. 而用「激素+环磷酰胺」的仅仅 10% 为尿毒症。

这个研究证实,在最开始治疗的 1 年内,单用激素的疗效跟其他没有明显区别。而第 2 年后开始,单独用激素的疗效开始显著差于其他组,主要表现是血肌酐翻倍率、尿蛋白控制效果有差距。在治疗 5 年后尿毒症发生率开始有明显区别。

在 2004 年纳入多个临床对照研究后做综合分析后肯定:糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺这 3 个药物对比,环磷酰胺的疗效最好,其肾脏保护作用很肯定。

实际上,中国风湿病学的开创者张乃峥教授在他 1999 年出版的《临床风湿病学》相关章节里强调了几点:

1. 对于中重度的狼疮,环磷酰胺治疗不应该延迟、犹豫;

2. 环磷酰胺应该是维持治疗的重点,而维持时间上以 2-3 年为宜;

3. 激素的长期副反应要更重视,哪怕剂量偏低。

张教授在书中感叹:环磷酰胺是治疗狼疮的重要工具,医生们认识不足!要或迟迟未能尽早使用,要或使用后不敢给足剂量,要或产生缓解后不敢长期维持。张教授最后大声呼吁:这种情况应该予以扭转!

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图 3 中国风湿病学的开创者张乃峥教授

不过值得注意的是,张乃峥教授写作该书时,硫唑嘌呤和环磷酰胺已经有相当经验,但吗替麦考酚酯(霉酚酸酯)还没有广泛运用。同时,羟氯喹的价值也还没得到更深刻更全面认可。

当年的苯丁酸氮芥因为副反应而被淘汰。现在已经很少有医生用氮芥治疗狼疮的经验。不过当年的经验证实,氮芥的疗效甚至有可能优于环磷酰胺(有争议,并不肯定)。但由于其副反应:恶心、呕吐、白细胞减少、远期癌症风险(尤其是白血病)显著增高,氮芥已经基本不用了。环磷酰胺是否也会走向这一天呢?

环磷酰胺的最常见副反应有:

1. 在一次性大剂量注射时,很多病人有恶心、呕吐、乏力、脱发、抑制骨髓造血、甚至有病人出现急性心功能衰退;

2. 导致抵抗力下降而容易感染;

3. 慢性总剂量较大后抑制骨髓再生、带来肿瘤风险增高;

4. 膀胱出血(中国人相对不容易出现);

5. 性腺受损伤:男性精子数量下降等、女性卵巢早衰。

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图 4 环磷酰胺的性腺损伤风险很高

环磷酰胺不同的使用方法其副反应也有各有不同。总的来说一次剂量越大则副反应越大,病人一生累积量越大则副反应越大。美国 NIH 的研究认为一个月一次的注射较大剂量的环磷酰胺副反应少,而且疗效跟每天口服给药方案效果一样。然而,来自中国的多项研究证实,「一月一次大剂量注射」比「一次低剂量但高密度给药」疗效要差很多。因此,基于这些研究和笔者个人经验,我已经抛弃了环磷酰胺的「一月一次大剂量注射」治疗方案。

然而,「一次低剂量但高密度给药」的环磷酰胺策略固然可以避免「一次性大剂量注射」带来的:恶心、呕吐、乏力、脱发等副反应(见上述)。但抵抗力下降更为明显,性腺损伤更为突出,尤其是当累积剂量偏大的时候。

对于药物疗效与副反应的权衡对比时,有一个很有意思的现象。医生往往更容易关注疗效而忽视副反应,而病人更容易关注药物副反应而忽视疗效追求。比如,很多病人在知道环磷酰胺疗效比硫唑嘌呤更好时,但考虑到副反应还是选择了硫唑嘌呤治疗。面对这个情况医生应该跟病友充分沟通治疗方案的利弊,从而共同选择一个对病人最为有利的策略。

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图 5 医患充分沟通交流是抗击红斑狼疮的关键

硫唑嘌呤跟环磷酰胺是同一个时代的药物。在治疗红斑狼疮方面,环磷酰胺以优异的疗效而获得更大肯定。尽管硫唑嘌呤的副反应更少一些,但疗效的差距太大,尤其是在重症狼疮方面环磷酰胺远远超过硫唑嘌呤。此后环孢素出现,环孢素在肝移植方面取代了环磷酰胺(环磷酰胺先取代了硫唑嘌呤)。但在红斑狼疮治疗方面由于其慢性肾毒性的存在,一直未能进入狼疮治疗的首选阵容。替代环孢素的类似药物为他克莫司。他克莫司由于优越的疗效,相对偏低的肾毒性等成为现代肝移植的绝对主打药物。然而,其慢性肾毒性虽然比环孢素少,但并非没有。

而真正动摇环磷酰胺的绝对主力地位的药物是吗替麦考酚酯(霉酚酸酯),有关这部分内容请关注下期文章《红斑狼疮治疗的新王者之剑:霉酚酸酯》。

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