当前位置:首页 > 医学进展 > 肿瘤 > 正文

白血病最新研究进展

2017年9月26日 讯 --本期为大家带来的是白血病的疾病发生与治疗方法相关领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


1. Leukemia:重磅!科学家有望开发出有效治疗白血病的新型组合性疗法

doi: 10.1038/leu.2017.257



新型免疫疗法常常被认为能够有效治疗复发性的急性髓性白血病,通常抗体能够有效消灭被常规疗法无法杀灭的癌细胞,近日,来自德国癌症协会等机构的研究人员通过研究发现,当联合特定抑制剂后,新型组合性疗法或有望彻底治愈白血病患者,相关研究刊登于国际杂志Leukemia上。

急性髓性白血病(AML)是一种恶性的血液癌症,这种疾病通常是由红细胞、血小板和某些白细胞未成熟的前体细胞所引发,同时AML也是成年人最常见的一种急性白血病;对于大约三分之一的患者而言,引发恶性细胞分裂失控的原因就是生长受体FLT3的突变,这也就是为何癌症药物会采取多种策略来攻击突变的受体分子,比如癌症免疫疗法中的抑制剂或抗体等。

近日,德国癌症协会的研究人员开发出了一种新型的抗体,目前正在图宾根大学医院进行临床试验,在看似成功地化疗治疗后,FLT3受体能够对机体中残留的白血病细胞进行标记,随后被标记的白血病细胞就会被机体自身的免疫细胞所识别,进而被消灭。研究者Philipp Greif博士表示,独自利用FLT3受体的免疫疗法并不总是会成功,在某些情况下,FLT3受体会发生突变,而且其很有可能会从白血病细胞表面消失,同时也不再能够容易接近抗体。

文章中,研究人员利用新型的组合性疗法来检测成功治疗AML的可能性,他们通过利用名为激酶抑制剂的特殊抑制剂,将突变的FLT3受体携带回细胞表面,使得癌细胞再次对免疫疗法变得敏感,利用这种方法就能够有效杀灭更多的AML细胞,相比仅适用单一的活性物质而言,多种活性物质的组合性疗法或许在临床前试验中能够表现出更大的治疗效果。

FLT3抑制剂和FLT3抗体的组合或许在临床试验中表现优良,而且近日FLT3抑制剂米哚妥林(midostaurin)已经获批能够与标准的化学疗法进行组合来对白血病患者进行联合治疗。后期研究中研究人员将会通过更为深入的研究来确定哪种可用的抑制剂能够最适合与基于FLT3的免疫疗法进行组合。


2. Cancer Cell:新型组合性疗法或有望帮助彻底治愈急性髓性白血病

DOI: 10.1016/j.ccell.2017.08.001



近日,来自Francis Crick研究所的研究人员通过研究发现,用于治疗心脏和血管问题的药物或许能够同化学疗法联合来治疗成年人的恶性白血病,相关研究刊登于国际杂志Cancer Cell上。

急性髓性白血病(AML)是一种常见的影响成年人健康的急性白血病,其会诱发骨髓"泄露"血液,抑制化学疗法很好地发挥作用;逆转骨髓泄露的药物或能增强化学疗法在小鼠和人类组织中的效果,从而就为治疗AML患者提供了一种新型可能性的组合性疗法。研究者Diana Passaro说道,我们发现,癌症能够损伤负责运输氧气、营养物质和化疗药物的血管壁,当我们利用药物来阻断小鼠机体中的骨髓泄露时,我们或许就能够利用常规的化疗手段来有效治疗癌症。

由于在临床中某些药物已经用于治疗其它疾病了,研究人员希望这些药物也能够用来帮助治疗AML,每年在英国大约有2600人被诊断为AML,化疗耐受和疾病复发是治疗AML的一大问题;为了阐明AML如何影响骨髓,研究人员将来自AML患者的骨髓注射到小鼠机体中,随后研究者利用活体显微镜检查来比较被注射小鼠机体的骨髓和健康小鼠骨髓的差异,结果发现,在AML小鼠中预先载入的荧光染料从骨髓中泄露出来了,而健康小鼠则没有这种表现。

随后,研究人员通过研究血管内皮细胞的改变,试图去理解引发AML小鼠骨髓泄露的"元凶",他们发现,相比健康小鼠,当AML小鼠处于缺氧环境中时,AML细胞就会使用来自周围组织的大量氧气来维持生存,为了对氧气水平的降低产生反应,机体中一氧化氮(NO)的水平就会增加,一氧化氮通常会向机体发出低氧区域的警报。

由于NO是一种肌肉松弛药,于是研究人员就推测,其或许会通过松弛两个细胞间的接口来促进骨髓泄露,从而使得血液从缝隙中流走;利用药物阻断NO的产生后,研究者就实现了对AML小鼠机体中骨髓血管的恢复,从而也抑制了血液的泄露;当给予小鼠NO阻断剂和化疗联合治疗后,研究者发现小鼠机体的白血病进展明显减弱了,而且相比仅给予化疗的小鼠而言,联合疗法使得AML小鼠疾病缓解的时间更长。

研究者Diana说道,当血管发生泄漏时,骨髓中的血流量就会变得不规则,白血病细胞就会很容易地寻找地方躲藏并且逃离化疗药物的作用,泄露的血管也会抑制氧气抵达骨髓部位,从而就促进了更多NO的产生以及骨髓中血液的泄露。利用NO恢复正常的血流量,研究人员就能够确保化疗药物实际上能够到达白血病细胞,从而使得疗法能够有效发挥作用。为了确保化疗药物能够抵达靶点,研究人员还发现,NO阻断剂能够增加骨髓中干细胞的数量,这或许能够通过帮助健康细胞同癌细胞竞争来改善疗法的治疗效果。

此外,研究人员还发现,相比健康供体而言,来自AML患者的骨髓活组织中含有较高水平的NO,而且NO水平降低的失败或许和患者化疗失败直接相关。研究者Dominique Bonnet表示,本文研究结果提示,我们或许有可能预测AML患者对化疗的反应,如今我们发现了这种类型白血病的生物标志物或许能够作为一种潜在的靶点,下一步我们将会进行临床试验来观察是否NO阻断剂真的能够像临床前实验结果那样,帮助明显改善AML患者的临床表现。


3. Cell:重大进展!维生素C可促进白血病干细胞死亡,有望用于治疗白血病

doi:10.1016/j.cell.2017.07.032



在一项新的研究中,来自美国纽约大学医学院等研究机构的研究人员发现维生素C不会导致骨髓中存在缺陷的造血干细胞(即白血病干细胞)发生增殖形成血癌,而是促使它们发生分化和凋亡。相关研究结果于2017年8月17日在线发表在Cell期刊上,论文标题为"Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal and Leukemia Progression"。

这些研究人员说,在某些白血病患者中,已知某些基因变化会降低酶TET2促进白血病干细胞分化为成熟的最终会死亡的血细胞的能力。这项新的研究发现维生素C在经过基因改造缺失TET2的小鼠中可激活TET2的功能。论文共同通信作者Benjamin G. Neel说,"我们对高剂量的维生素C可能安全地治疗由TET2缺失性的白血病干细胞导致的血液疾病的前景感到激动人心,而且很可能是与其他的靶向疗法联合使用。"

在10%的急性髓性白血病(AML)患者中存在降低TET2功能的基因突变,在30%的骨髓增生异常综合症中存在TET2基因突变,在将近50%的慢性骨髓单核细胞性白血病中存在TET2基因突变。

这些研究人员说,新的测试结果显示大约2.5%的美国癌症患者(即每年大约新确诊42500个癌症患者,包括一些淋巴瘤和实体瘤患者)可能产生TET2基因突变。

细胞死亡开关

胞嘧啶是DNA中的一种重要的核苷酸,这项新的研究正是围绕着TET2和胞嘧啶之间的关系开展的。每一种细胞都有一套相同的基因,但是它们能够获得不同的指令来开启它们所需的基因。这些表观遗传调控机制,包括包括DNA甲基化,将一个甲基添加到胞嘧啶上来关闭靶基因转录。

甲基从胞嘧啶上来回地结合和移除都能够微调干细胞的基因表达,可让干细胞分裂、成熟、分化为肌肉细胞、骨骼细胞、神经细胞和其他的细胞类型。在身体首先形成后,骨髓亦可保持造血干细胞直至成年,以备不时之需。在白血病中,应当促使造血干细胞成熟的信号却让它们无限地增殖和"自我更新",而不是产生正常的血细胞来抵抗感染。

这项系你的研究着重关注酶TET2,TET2是一种依赖于Fe2+和α-酮戊二酸的双加氧酶,可以氧化胞嘧啶上的甲基,从而完成DNA去甲基化过程。去甲基化开启促进造血干细胞分化成熟的基因,从而启动了细胞凋亡的正常生命周期。Neel说道,这本是身体的一种安全的抗癌机制,但在携带TET基因突变的血癌患者中被破坏了。

为了确定正常的造血干细胞中TET2基因突变产生的影响,这些研究人员培育出多种经过基因改造的小鼠,可使他们自由地控制TET2基因的开启与关闭。与之前报道的结果相似的是,关闭TET2基因会导致异常的造血干细胞行为。显著的是,这些改变可通过恢复TET2表达后得到逆转。之前的研究已报道维生素C可以激活TET基因家族(TET1、TET2和TET3)的活性。鉴于在发生TET2基因突变的血液疾病中,仅有一个TET2基因拷贝受到影响,所以这些研究人员猜测通过静脉注射高剂量的维生素C激活第二个TET2基因拷贝或许可以逆转TET2缺失的影响。

确实如此,这些研究人员发现使用维生素C与恢复TET2基因功能的效果是一样的。高剂量的维生素C通过促进DNA去甲基化来诱导干细胞分化成熟,从而抑制了荷瘤小鼠的人白血病干细胞的生长。论文共同通信作者Luisa Cimmino说,"令人关注的是,我们也发现了维生素C对白血病干细胞产生类似于DNA损伤的效应。基于此,我们试图联合使用维生素C和PARP抑制剂来治疗白血病,已知PARP抑制剂能够阻断DNA损伤修复来诱导细胞死亡,并已被批准用于治疗卵巢癌。"

这些研究人员发现联合治疗具有增强的白血病干细胞杀伤能力,进一步促进这些白血病干细胞成熟和死亡。Cimmino说,鉴于维生素C可激活TET2活性,它可能促进未发生TET2基因突变的白血病干细胞死亡。

论文共同通信作者Iannis Aifantis说,"我们的研究团队一直在特定的人群中系统性地鉴定白血病的高危基因突变,这项研究将靶向异常的TET2驱动的DNA去甲基化添加到我们的潜在新的癌症治疗方法清单中。


4. Nature:重大突破!揭示维生素C调节造血干细胞功能阻止白血病产生机制

doi:10.1038/nature23876



人们对干细胞代谢的了解并不太多,但是来自美国德州大学西南医学中心儿童医学中心研究所的一项新的研究发现造血干细胞摄取非常高水平的维生素C,从而调节它们的功能和抑制白血病产生。相关研究结果于2017年8月21日在线发表在Nature期刊上,论文标题为"Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis"。

论文通信作者、德州大学西南医学中心主任Sean Morrison博士说,"一段时间以来,我们已知具有较低维生素C水平的人具有增加的癌症风险,但是我们并没有充分地理解其中的原因。我们的研究提供部分解释,至少从造血系统的角度而言。"

在过去,人们很难研究干细胞代谢,这是因为进行代谢分析需要大量的细胞,然而在体内每个组织中的干细胞是非常少的。在这项新的研究中开发的技术允许科学家们常规地测量干细胞等罕见的细胞群体中的代谢物水平。

这些技术导致这些研究人员发现骨髓中的每种造血细胞类型具有截然不同的代谢特征---以它们自己的方式摄取和使用营养物。造血干细胞的主要代谢特征之一是它们摄取非常高水平的维生素C。为了确定维生素C是否在造血干细胞功能中发挥着重要的作用,他们使用了缺乏古洛糖酸内酯氧化酶(gulonolactone oxidase, Gulo)的小鼠。Gulo是大多数哺乳动物(包括小鼠,但不包括人类)用来合成它们自己的维生素C的一种关键的酶。

缺乏这种酶就要求这些小鼠像人类那样唯一地从它们的食物中获得维生素C。这就让这些研究人员严格地控制这些小鼠摄入的维生素C量,从而允许他们模拟在大约5%的健康人中观察到的维生素C水平。在这些水平下,他们期待维生素C缺失可能导致造血干细胞功能丢失,但是他们吃惊地发现结论完全是反过来的:造血干细胞实际上获得功能。然而,这种获得获得是以增加白血病发生率为代价。

论文第一作者、德州大学西南医学中心辅导员Michalis Agathocleous博士说,"造血干细胞利用维生素C调节DNA上的某些化学修饰(作为表观基因组的一部分)的丰度。表观基因组是细胞中的一组调节哪些基因开启和关闭的机制。因此当造血干细胞没有摄取足够多的维生素C时,它们的表观基因组就能够以一种增加它们的功能但也会增加白血病风险的方式遭受损伤。"

这项研究证实这种增加的白血病风险部分上与维生素C如何影响一种被称作Tet2的酶相关联。让Tet2失活的突变是白血病形成的早期步骤。这些研究人员证实维生素C缺失能够以一种增加白血病风险的方式限制着组织中的Tet2功能。

这些发现对患上一种被称作克隆造血作用(clonal hematopoiesis)的常见癌前病变的老年人产生影响。这种病变让患者有更高的风险产生白血病和其他的疾病,但是人们不太清楚为什么患有这种病变的某些患者会产生白血病,而其他的患者不会产生。这项研究的发现可能针对此提供一种解释。

Morrison说,"具有克隆造血作用的患者的最为常见的突变之一是Tet2基因的一个拷贝丢失。我们的结果提示着具有克隆造血作用的且携带着Tet2突变的患者是否需要每天100%满足摄入维生素的需求应当保持特别谨慎的态度。这是因为这些患者仅含有一个好的Tet2基因拷贝,他们需要最大化地利用残存的Tet2肿瘤抑制活性来保护他们自己不会患上癌症。"

这些研究人员想要利用开发的这些技术发现其他的控制造血干细胞功能和癌症产生的代谢通路。他们也计划进一步探究维生素C在造血干细胞功能和组织再生中的作用。


5. Oncotarget:重磅!科学家开发出有望彻底治愈急性髓性白血病的新药



近日,一项刊登于国际杂志Oncotarget上的研究报告中,来自布拉德福德大学(University of Bradford)的研究人员通过研究发现,"脱去"癌细胞"永生不灭"外衣的一种新药或能帮助治疗急性髓性白血病。

这种名为HXR9的候选药物能够通过抑制癌细胞躲避细胞凋亡的机制来发挥作用;研究者指出,这种药物能够有效治疗急性髓性白血病(AML),每年在英国AML会引发2500名患者死亡,而在全球该病每年则会引发26.5万人死亡。 药物HXR9能够靶向作用名为HOX的特殊家族基因,该基因能够帮助控制细胞的快速生长;在成年人机体中该基因是被关闭的,而在癌细胞中该基因的表达就会被开启,从而促进癌细胞绕过细胞凋亡的过程持续生长和分裂,最终成为永生不死的细胞。

研究者Richard Morgan教授说道,HXR9能够通过关闭HOX基因的表达来抑制癌细胞不断增殖的能力;AML是一种非常难以治愈的白血病,而且患者对很多疗法并没有反应,目前针对AML并没有有效的治疗靶点。此前研究者Morgan及其同事通过研究发现,药物HXR9能够潜在用来治疗诸如前列腺癌等实体瘤,研究者目前正在为明年的临床试验做准备工作,即将HXR9给予对多种疗法无反应的患者,随后观察患者在摄入这种候选药物后的疾病表现情况。

在这项最新研究中,研究人员希望通过研究观察是否相同的药物也能够用来治疗难以治疗的血液癌症;研究人员对来自269名AML患者的基因表达数据进行分析,发现了HOX基因表达活性和患者生存率之间的关联;随后他们检测了HXR9对AML患者机体中癌细胞中的影响,结果表明,HXR9能够促进癌细胞经历一种名为细胞程序性坏死(necroptosis)的过程,细胞程序性坏死能偶促进细胞崩解并且将其内容物释放到血液中而不是像正常细胞凋亡那样被机体自身所吸收,这或许就会增加一种可能性,即机体抵御癌细胞的免疫反应。

此外,研究者还发现,当将候选药物HXR9和一种名为Ro31的蛋白激酶C抑制剂药物相结合时,就能够有效增强减弱癌症进展的速度。最后研究者Morgan表示,未来我们或许会使用联合疗法来有效治疗癌症;但目前在最初临床试验中我们仅会使用单一疗法来进行实验。

阅读次数:  
更多 相关资讯:
    无相关信息

发表评论