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【CSCO 2017】肺癌精准治疗2.0

在众多的瘤种中,肺癌的精准治疗走在前列。随着基因组学的发展,创新性的药物研发模式,越来越多新药进入临床。今年,在肺癌靶向治疗领域,众多重磅研究结果公布,如早期肺癌辅助靶向治疗的ADJUVANT研究,三代EGFR TKI奥希替尼用于晚期EGFR突变型患者一线治疗的FLAURA研究,均取得了阳性结果。为了帮助广大的肿瘤专业同行更好的追踪最新成果,并根据最新研究成果指导自己的临床实践,在本次CSCO会议期间,阿斯利康公司举办“肺癌精准治疗2.0 厦门行”卫星会,本次卫星会由程颖教授和王长利教授担任大会主席,并邀请海峡两岸肺癌领域专家共话肺癌精准治疗2.0。

大会主席程颖教授和王长利教授开场致辞

程颖教授在开场中指出,肺癌的治疗,日新月异,每年都会有众多的研究进展公布,如何正确解读这些研究结果,并应用于自身的临床实践,是我们需要思考的问题。随着科技的进步,新媒体的发展,我们获取信息和资源的方式更为便捷和多元化,这为我们终身学习提供便利。

肺癌辅助靶向治疗进展与探索

(一)从肿瘤进化角度理解肺癌辅助治疗

首先,高屋建瓴的从肿瘤进化角度理解肺癌辅助治疗。TRACERx研究期望在基因层面对肿瘤组织和血浆动态的监测,追踪非小细胞肺癌的进化过程。结果显示,NSCLC在时间和空间上都会发生演变,不同分期的患者,体内肿瘤的微转移状态是不同的,在早期的肺腺癌患者中,ctDNA的检出仍存在相当大的挑战。辅助治疗的目的是消除体内的微小转移灶,即在出现影像学复发证据前的提前应用。

(二)ADJUVANT研究解读和实践

大约20-25%的NSCLC患者可以接受以根治为目的的外科手术。纵隔淋巴结N2阳性的患者,中位无疾病生存期和3年无疾病生存率分别为12.2月和23%。顺铂为基础的辅助化疗是II-IIIA期NSCLC完全切除术后的标准治疗。基于既往9项随机对照临床研究的结果,EGFR-TKIs是EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线标准治疗。BR19和RADIANT研究显示NSCLC患者术后辅助EGFR TKIs治疗有一定的疗效。ADJUVANT是第一项前瞻性随机对照比较吉非替尼和长春瑞滨+顺铂(VP)辅助治疗完全性切除术后病理分期II-IIIA(N1-N2)EGFR突变阳性NSCLC患者疗效的临床研究。ADJUVANT研究设计如下,入组II-IIIA(N1-N2)期NSCLC,EGFR活化突变(exon19缺失或exon21 L858R突变),1:1随机分配接受吉非替尼和长春瑞滨治疗,分层因素包括EGFR突变类型和N分期。主要研究终点为DFS。


ADJUVANT研究治疗中,共222例患者参与随机(ITT人群),VP组111例,吉非替尼组111例,随机后真正接受VP化疗患者87例,吉非替尼治疗患者106例。ITT人群分析,两组的基线特征均衡。VP组和吉非替尼组中N2的患者比例分别诶65%和64%。VP化疗组,完成4周期化疗的化疗比例为84%,吉非替尼组完成18个月以上治疗的患者比例为68%。

结果显示,研究达到主要终点,吉非替尼组的DFS显着优于VP化疗组(28.7 vs. 18.0月;HR 0.60;P=0.005),吉非替尼组和VP组的DFS分别为28.7m vs. 18.0m,吉非替尼组的DFS延长了10.7个月。3年的DFS率比较,吉非替尼和化疗组分别为34%和27%。

亚组分析显现,各亚型患者均能从吉非替尼的辅助治疗中获益。

健康相关生活质量比较,吉非替尼组亦显着优与化疗组。


结论:ADJUVANT研究达到主要研究终点:吉非替尼的疗效显着优于长春瑞滨+顺铂,中位DFS分别为28.7 vs. 18.0月(HR 0.60,P=0.005),3年DFS两组分别为34% vs. 27%。吉非替尼的不良反应于既往报道相似,未发现间质性肺炎的病例。辅助吉非替尼治疗2年合理且安全。目前OS数据尚不成熟,对于N1/N2 EGFR突变型NSCLC切除术后,辅助吉非替尼治疗是一个更加值得推荐的方案。

在ADJUVANT研究研究公布之后,探讨的最多的一个问题就是“DFS是否可以作为OS的替代终点?”在本研究的投稿过程中,reviewer也同样提出了这样的问题,钟教授回忆到,在回复审稿人意见时,他们引用了结直肠癌辅助治疗DFS和OS的证据,从结直肠癌辅助治疗中,我们看到DFS和OS是高度相关的,这一回复也得到了审稿人的认可。

(三)肺癌辅助治疗的进一步探索

1. 三代TKI向辅助治疗的迈进:目前全球多中心的奥希替尼用于EGFR突变的早期NSCLC患者的研究ADAURA已经开展,在中国也正在招募患者。此外,无论是是中国和日本也相应开展了多项辅助TKI的研究,如日本的IMPACT研究,中国的ML 28280,ICTAN,EVIDENCE等研究。

2. 除了关注辅助治疗,新辅助治疗也是非常重要的研究放心,CTONG1103研究目前也正在随访阶段。

3. 免疫治疗的迁移,今年免疫治疗用于新辅助治疗的初步探索,初显成效,更多的辅助免疫治疗正在进行。

未来,随着肿瘤基因组学研究的进一步深入,探索针对肿瘤异质性的联合治疗策略将是终点关注的方向。

(四)总结

1. 站在肿瘤不断进化的角度来理解早期非小细胞肺癌辅助治疗。

2. 目前,EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变阳性NSCLC的获益还依赖于对入组人群的临床病理/分子针对的严格筛查(ADJUVANT研究)。

3. 结合术前/术后的深度基因分析结果,给予最优化的联合治疗,可能是破解和优化早期NSCLC复发/转移的关键。

EGFR TKI的三生三世

EGFR-TKI在临床的研究,经历了漫长的探索。自2004年EGFR突变的发现和验证,开启了晚期NSCLC精准治疗的时代,以此为分水岭,EGFR TKI的从临床选择走向精准治疗,IPASS研究是全球首个优势人群靶向治疗的研究,在此之后的一系列研究,如NEJ002,WJOG3405,OPTIMAL,EURTAC,ENSURE,LUX-Lung3,Lux-Lung6和CONVINCE研究,均纳入突变选择人群,以PFS为终点,这些研究入组相对较小的人群,靶向治疗获益明显。

经历10余年探索和验证,目前EGFR-TKI家族已经逐渐强大,大致分为一代、二代和三代,目前,已经有多个EGFR-TKIs可供选择。

一代与二代EGFR-TKI之间的头对头比较

III期研究ARCHER 1050研究,进行了吉非替尼 vs. 达可替尼的头对头比较,入组EGFR突变的初治患者,值得注意的是,ARCHER 1050研究未入组CNS转移患者。主要研究为PFS(盲态独立评估),达克替尼和吉非替尼分别入组了227例和225例患者,对ITT人群进行盲态独立评估,mPFS分别为14.7个月 vs. 9.2个月; HR 0.59;95%CI:0.47-0.74;P<0.0001。安全性对比上,达克替尼组的腹泻,皮疹和黏膜炎发生率更高,而吉非替尼组的肝脏毒性更高;达克替尼组需要进行剂量调整的患者显着比例更高,分别为66.1% vs. 8.0%.

另一项二代TKI对比一代TKI的研究Lux-LUNG7研究是一项全球多中心前瞻性、随机对照IIB期研究,入组EGFR敏感突变的初治患者,对比吉非替尼 vs. 阿法替尼,主要终点:PFS (独立评估);治疗失败时间(TTF)和OS。吉非替尼组和阿法替尼组分别入组159例和160例患者,中位PFS分别为10.9个月 vs. 11.0个月,HR 0.73;95%CI:0.57-0.95; P=0.017。两组12/18/24个月的PFS率(%)分别为41.3/15.2/7.6和41.3/15.2/7.6。安全性对比,≥3级不良事件,阿法替尼组为腹泻(13%)、皮疹或痤疮9%、乏力(6%);吉非替尼组为ALT/AST升高(9%)、皮疹或痤疮3%。严重药物相关不良事件对比,阿法替尼组为腹泻(6% vs. 1%);吉非替尼组为ILD(3% vs. 0%)。

回顾Lux-LUNG 7和ARCHER 1050研究中,吉非替尼,阿法替尼和达克替尼的的安全性数据,吉非替尼的安全性显着优于二代TKI。晚期EGFR突变型NSCLC,一线治疗选择需要综合考虑疗效及安全性,二代TKI安全性上的劣势极大的限制其成为一线新标准。

二代的EGFR TKI虽然是为了克服T790M突变设计,但最终都没有显示出临床疗效。为了克服T790M耐药突变,三代的EGFR TKI奥希替尼诞生。奥希替尼对EGFR敏感突变及T790M耐药突变的肿瘤具有显着抑制作用,同时,最大程度上减少对野生型EGFR的抑制,减少不良反应。奥希替尼采用创新型的临床研发模式,在I期研究中即开始高度选择的入组患者,在初见成效后,即开展了I期拓展队列和II期研究,并取得了卓越的疗效,I-II期的研究结果得到也最终III期研究AURA3的验证,开启了EGFR TKI耐药后T790M突变患者的靶向治疗2.0时代。那么,奥希替尼用于一线治疗疗效如何呢?在AURA I期研究中,入组初治的EGFR突变型晚期NSCLC(n=60),分别接受奥希替尼 80mg/d(n=30)或160mg/d(n=30)治疗。总体人群中,奥希替尼的ORR为77%,中位PFS为20.5个月。其中,单独分析奥希替尼 80mg/d治疗组,中位PFS为22.1个月。

FLAURA 研究是一项随机、III期、双盲的研究,共纳入来自30个国家、556名既往未接受过任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者,对比泰瑞沙80mg口服每日一次与标准治疗EGFR-TKI(厄洛替尼150mg 口服每日一次或吉非替尼250mg口服每日一次)的有效性和安全性。主要研究终点是PFS。


FLAURA研究达到主要终点,奥希替尼显着延长中位PFS至18.9个月,对比EGFR TKI标准治疗中位PFS 10.2个月,降低54%疾病进展或死亡风险,所有亚组均观察到一致获益。18.9个月的中位PFS刷新既往所有系统性治疗记录,K-M曲线从很早就分开。


预设的OS中期分析显示,奥希替尼对比SOC风险比(HR)0.63,p=0.0068(未低于统计学显着性阈值0.0015),奥希替尼组表现出初步的具有临床意义的OS获益,后续将进行最终OS分析进一步证实。

1506741068260975.jpg随着奥希替尼在一线的应用,目前更为关注的问题是——奥希替尼的耐药机制如何? 杨教授总结了目前已经报道的耐药机制以及可能的克服耐药的策略。


专题讨论:“进击”——从晚期到早期:EGFR-TKI应用的现状与未来

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1. 不同TKI之间比较(横向优化)
2. 不同优势人群的选择(横向优化)
3. 不同TKI的用药时序(纵向优化)

专家组观点认为,在进行药物选择时,我们需要平衡疗效、安全性和药效经济学。目前,一代EGFR TKI已经纳入医保,在中国的可及性高,患者能够承受,此外,药物的安全性好,患者能够耐受,且疗效也历经10余年验证,在中国很多地区都会成为优选。二代EGFR TKI虽然在疗效上稍有优势,但目前还没有进入医保,此外,因为药物作用于整个HER家族,毒副作用大,患者的耐受性相对较差。三代EGFR TKI在疗效和安全性上都优于一代或二代EGFR TKI。从EGFR突变患者的全程管理角度而言,EGFR TKI耐药后,约50%的患者为T790M阳性,因此一半的患者是不能接受奥希替尼治疗。此外,还要考虑到耐药患者,很多不能接受二次活检,因此也有可能错失接受奥希替尼治疗的机会。因此,对于经济条件许可的患者,一线奥希替尼治疗是值得推荐的。目前,我们需要明确奥希替尼耐药的机制,探寻患者耐药后的精准治疗。但值得期待的是,目前研究进展非常迅速,奥希替尼一线治疗的mPFS 18.9个月,这为我们探索耐药机制提供了重要时机。

讨论话题二:EGFR突变阳性早期NSCLC中EGFR TKI的应用

1. TKI辅助治疗的优势获益人群
2. TKI辅助治疗后对后续复发/转移治疗的影响

ADJUVANT 达到主要终点,杨帆教授认为,从外科医生角度而言,如果一个治疗手段能够延迟患者复发,即便OS没有获益,DFS的获益也是非常重要,因为患者有了更好的生活质量。目前虽然指南推荐N2的患者需要进行术后放疗,但在临床实践中,很多病人是不愿意接受放疗的。目前,虽然辅助TKI还不是金标准,但对于高危复发人群,有足够的经济能力,推荐服药。与会专家还就辅助TKI的最佳应用时长展开讨论,目前而言,2年的辅助治疗时间是合理安全的,未来期待更多的研究探索更长时间用药。最后,关于辅助TKI后,一线治疗如何选择?吴教授认为,应该根据患者复发后的分子检测结果,来选择治疗方案。既往的一些回顾性分析如SELECT研究提示,接受了辅助TKI治疗后复发进行的患者,复发病灶中仍可以检测到EGFR敏感突变,非常有可能再次从EGFR TKI治疗中获益。

大会主席总结

整个卫星会干货满满,讨论激烈,讲者和听众互动活跃。进入靶向治疗2.0时代,EGFR TKI不仅可以用于晚期的患者,还向早期辅助治疗阶段推进,并取得了非常好的阳性结果,这必将改变部分患者的临床实践。此外,三代EGFR TKI的应用,一方面能够克服了一代或二代EGFR TKI耐药后,另一方面,用于晚期初治患者也显示出卓越的疗效,mPFS达到18.9个月。肺癌的靶向治疗进展,日新月异,迫切需要相关肿瘤学工作者,终身学习,肺癌精准学院的成立,将推动肺癌精准诊疗的规范化发展。
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