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食管癌

鲁智豪教授：2021年食管癌临床治疗进展盘点

2022-01-10食管癌

焦曦，鲁智豪（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所　消化肿瘤内科　恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京　100142）

2021年食管癌领域的研究并没有因新型冠状病毒肺炎疫情而停下脚步，这一年里，免疫治疗相关研究热度不减，新型联合治疗策略崭露头角，均显示了良好的前景。本文将从围手术期治疗、根治性放化疗、靶向治疗和免疫治疗等角度出发，系统总结食管癌领域过去一年的进展，以飨读者。

1 食管癌围手术期治疗进展

1.1 新辅助同步放化疗再添证据基于CROSS研究和NEOCRTEC5010研究，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）是目前局部晚期可手术食管癌的标准治疗。今年这两项研究同期更新了长期随访结果：CROSS研究在经过147个月的中位随访时间后，与单纯手术相比,接受nCRT的患者总生存（overall survival，OS）时间更长（HR=0.70；95%CI：0.55～0.89），10年OS绝对获益为13%（38%∶25%），复发风险评估显示，nCRT组患者单纯局部复发（HR=0.40；95%CI：0.21～0.72）、局部和远处同时性复发（HR=0.43；95%CI：0.26～0.72）的风险更低；而两组患者在单纯远处复发的风险相当（HR=0.76；95%CI：0.52～1.13）[1]。NEOCRTEC5010研究的长期随访结果同样显示（中位随访时间延长至53.5个月），与单纯手术组相比，nCRT组患者取得更好的OS（HR=0.74；95%CI：0.57～0.97；P=0.03）和无病生存（disease-free survival，DFS，HR=0.60；95%CI：0.45～0.80；P＜0.001），两组患者5年生存率分别为59.9%（95%CI：52.9%～66.1%）和49.1%（95%CI：42.3%～55.6%）[2]。

上述两项研究的长期随访结果进一步巩固了nCRT在局部进展期食管癌的地位[1,2]。但是nCRT后淋巴结清扫的价值和预后意义仍然不明确。上海交通大学方文涛教授团队对NEOCRTEC5010研究进行了二次分析[3]，发现nCRT组中淋巴结清扫数目＞20枚的患者可获得更长的OS时间（HR=0.358；P＜0.001）和DFS时间（HR=0.415；P=0.001），同时并没有增加术后并发症，而淋巴结清扫数目＜20枚则与高局部复发率和总体复发率相关，在病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）患者中，淋巴结清扫＞20枚也有更高的3年生存率，提示系统性淋巴结清扫可以保证pCR的真实性，且在pCR患者中实施也有较大价值。上述结果表明，经过nCRT的局部进展期食管鳞癌患者，推荐将系统性淋巴结清扫作为手术的必备环节。

尽管nCRT是局部晚期食管癌的标准治疗，但根据我国食管癌临床流行特征的大数据分析[4]，nCRT在我国真实世界的实施率并不高，这可能与我国国情及食管癌多学科综合治疗开展较晚有关。真实世界中大部分患者接受的是新辅助化疗，这主要基于OEO2和JCOG9907等临床研究结果。多项研究表明，新辅助化疗的近期有效率和pCR率（35.7%:3.8%[5]；38.9%:5.6%[6]；27.6%:4.8%[7]）均低于nCRT，但是OS是否存在差异目前尚有争议。一项匹配性回顾性研究提示，nCRT与新辅助化疗的5年生存率没有差异（77.3%∶61.3%；HR=1.57；95%CI：0.86～2.87；P=0.141）[6]，我国的CMISG1701随机对照研究比较了nCRT和新辅助化疗后接受微创食管癌切除术的疗效，其初期分析结果显示，nCRT与新辅助化疗的1年生存率没有差异（87.1%∶82.6%；P=0.3）[5]，期待该研究在未来提供长期随访的证据，进一步明确新辅助化疗及新辅助同步放化疗的意义。

1.2 新辅助化疗联合免疫治疗：百花齐放，未来可期免疫联合化疗已经成为目前晚期食管癌的标准一线治疗，可以给患者带来明显的生存获益。免疫治疗能否继续向围手术期推进，给这部分患者带来更多的治愈机会，也成为了目前局部晚期食管癌的重点研究方向，多项新辅助免疫治疗联合化疗研究在今年陆续公布。

1.2.1 NICE研究这是一项新辅助免疫治疗联合化疗（卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂）治疗可切除胸段食管鳞状细胞癌的Ⅱ期临床研究[8]，共纳入了60例患者，55例（91.7%）接受了2个周期NICE方案，3～5级治疗相关不良事件发生率为53.3%，常见的有淋巴细胞减少（50%）、血小板减少（10%）和肺炎（5%）等。所有患者均行根治性（R0）切除，pCR率为42.5%（20/47），5例（10.6%）患者的原发灶实现了pCR，但存在淋巴结残留病变（ypT0N+）。

1.2.2 NIC-ESCC2019研究这是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究，评估卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+顺铂作为可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌的新辅助治疗疗效[9]。共有56例患者入组，51例患者行手术切除。18例（35.3%）达到了pCR，主要病理缓解（major pathologic response，MPR）率为23.5%。最常见的治疗相关不良事件是白细胞下降（36%）、呕吐（34%）和脱发（32%）。6例（11%）患者出现3级治疗相关不良反应，无4级或5级治疗相关不良反应。

1.2.3 ASCO 4047研究[10] 该Ⅰb期研究的新辅助治疗方案为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂+阿帕替尼。共纳入30例患者，其中5例接受了2个周期的新辅助治疗，24例接受了4个周期的新辅助治疗。29例患者在新辅助治疗后接受微创食管切除术，15例（51.7%）患者达到了MPR，7例（24.1%）患者达到pCR。接受4个周期新辅助治疗的24例患者中，pCR率和MPR率分别为29.2%和58.3%。共有11例（36.7%）患者经历了3级治疗相关不良事件。最常见的3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（23.3%）。

1.2.4 ASCO 4051研究[11] 该Ⅱ期研究主要探索新辅助化疗序贯免疫治疗在食管癌的疗效。该研究纳入了30例T3、T4或淋巴结阳性的食管鳞癌患者，分配至试验组（化疗后2 d给予特瑞普利单抗）和对照组（同时给予化疗和特瑞普利单抗），每组各15例。化疗方案为紫杉醇+顺铂。试验组和对照组各有11例和13例患者在完成2个周期新辅助化疗加特瑞普利单抗后接受手术治疗。试验组和对照组患者pCR率分别为36.4%（n=4）和7.7%（n=1），试验组患者pCR率有升高趋势（P=0.079）。

1.2.5 KEYSTONE-001研究[12] KEYSTONE-001研究是一项帕博利珠单抗联合新辅助化疗及手术治疗局部晚期食管鳞癌的单中心、单臂Ⅱ期临床试验，新辅助治疗方案为帕博利珠单抗联合紫杉醇/顺铂方案化疗，该研究共纳入42例患者，其中29例接受了机器人Mckeown根治术，所有患者均为R0切除，术后病理示帕博利珠单抗联合紫杉醇及顺铂患者的MPR率高达72.4%（21/29），其中12例达到pCR（ypT0N0，41.1%），17例达到原发灶完全缓解（ypT0，58.6%）。新辅助治疗期间整体安全性良好，无3级及以上免疫相关不良反应发生。

1.2.6 ESPRIT研究[13] 这是一项Ⅱ期临床研究，评估新辅助卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂治疗局部晚期食管鳞癌的疗效，患者接受2～4个周期的新辅助治疗，共纳入48例患者，应答率为66.67%，共20例患者接受了手术治疗，7例（35%）达到了pCR，常见不良反应为反应性毛细血管增生症（56%）、贫血（27%）和皮肤瘙痒（19%），主要3～4级不良反应为粒细胞减少（2.1%）和淋巴细胞减少（2.1%）

1.2.7 TD-NICE研究[14] 该研究报道了替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂的疗效，新辅助治疗疗程为3个周期，共有36例患者接受了手术治疗，MPR率和pCR率分别为72%和50%，其中75%的人群在新辅助疗程中达到了降期，且这部分患者的pCR率高于未降期人群，不良反应整体可控。

上述新辅助免疫治疗联合化疗的安全性大多可控，但各个研究之间的pCR率差异较大（表1）。笔者认为有以下3个原因可能影响了新辅助免疫治疗联合化疗的疗效：①搭配的化疗方案。不同化疗药物可以产生不同的调节免疫微环境的效应，在一线联合免疫治疗的研究中，我们观察到紫杉醇+顺铂（TP方案）联合免疫治疗方案的生存时间长于氟尿嘧啶+顺铂（CF方案），同时也有研究表明紫杉烷类药物能够最大限度地诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，进而激活免疫微环境[15]。因此，近期报道的研究多采用免疫治疗联合TP方案，且pCR率高于既往联合非TP方案化疗。②化疗的具体剂量、所选药物。如在NICE研究中，化疗剂量较大，并且选择了白蛋白紫杉醇，白蛋白紫杉醇具有“选择性肿瘤局部富集”的作用，其在肿瘤组织中浓度更高，一定程度上减少了对机体免疫系统的伤害，更重要的是，使用白蛋白紫杉醇也避免了激素冲击带来的免疫负向调节效应，但联合免疫治疗时，白蛋白紫杉醇是否优于紫杉醇，仍需头对头临床研究来证实。③化疗联合免疫治疗的顺序。ASCO 4051研究报道了化疗序贯免疫治疗可以取得更高的pCR率，其可能机制是化疗药物可以在程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）单抗使用前被代谢出体外，进而减少了化疗药物对T细胞的杀伤作用，保留了其杀伤肿瘤细胞的功能。但联合治疗顺序仍需随机对照研究来证实。

1.3 新辅助免疫治疗联合策略选择：放化疗和化疗，孰优孰劣 PALACE-1研究首先公布了nCRT联合免疫治疗的疗效[20]，在20例接受nCRT联合帕博利珠单抗治疗的食管鳞癌患者中，除去1例治疗过程中进展和1例因食管大出血死亡的患者，共18例患者在4～6周后接受了手术，pCR率高达56%，原发灶mPR率为89%。

PALACE-1研究的发表将新辅助免疫联合策略研究推向了白热化。尽管目前看来新辅助免疫联合化疗的pCR率为20%～50%，不及联合放化疗的56%，但是PALACE-1研究的样本量较小，仍需扩大样本量来进一步证实新辅助同步放化疗联合免疫的疗效和安全性。此外，多项研究表明nCRT虽然能够提高pCR率，但是并未延长生存时间[5-7]，因此，新辅助免疫联合放化疗所带来的高pCR率能否转化为生存获益仍有待进一步研究。目前正在进行的多项临床研究，如KEYSTONE-002研究（NCT04807673）——新辅助帕博利珠单抗联合化疗对比联合同步放化疗治疗局部进展期食管鳞癌的Ⅲ期临床试验，将进一步回答新辅助免疫最优联合策略问题。如果nCRT联合免疫治疗能将患者的pCR率和生存时间进一步提高，未来治疗后达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的食管癌患者是否可以采取密切随访而避免手术，将非常值得进一步研究。

未来新辅助联合免疫治疗仍有很多问题需要回答：①pCR人群如何判断及精准预测；②如何针对局部进展期食管癌患者，精准选择联合治疗方案，提高pCR率及患者生存；③对于cCR的患者能否施行Watch & See策略，进而保留食管功能，提高患者生活质量；④如何在免疫治疗时代，及时更新多学科综合治疗理念和策略，让更多的患者从综合治疗中获益等，相信精准新辅助免疫治疗的时代将不再遥远。

1.4 术后辅助免疫治疗 今年食管癌围手术期治疗另一个重磅研究是Checkmate-577研究的全文发表及结果更新[22,23]，在nCRT后手术未达pCR的食管癌及胃食管连接部癌患者中，纳武利尤单抗可以降低远处转移率（29%∶39%）和局部转移率（12%∶17%），并显著延长患者的无远处转移生存期（28.3个月∶17.6个月；HR=0.74；95%CI：0.60～0.92），纳武利尤单抗显著延长患者无进展生存2期（progression-free survival 2，PFS2）时间（未达到∶32.1个月，HR=0.77；95%CI：0.60～0.99；PFS2定义为自入组后至后续系统性治疗出现进展，或实施第二次后续治疗，或发生死亡）。在大多数预设的亚组分析中，不论组织学类型（鳞癌和腺癌）、病理淋巴结状态（ypN0和ypN1）如何，纳武利尤单抗均可带来获益，在术后≥10周使用纳武利尤单抗取得的生存获益优于术后＜10周使用者，说明nCRT患者，尤其是食管癌根治术，需要更长的恢复时间。生存质量方面，两组患者未出现较大差异。

基于该研究结果，美国食品药品监督管理局和中国临床肿瘤学会食管癌指南均推荐将纳武利尤单抗用于治疗接受过新辅助同步放化疗且手术R0切除后仍有病理学肿瘤残留的食管癌患者。但是该研究对照组患者的PFS时间较短，且与我国NEOCRTEC5010研究的nCRT组相比，Checkmate-577研究的短期复发率更高，这可能与手术方式有关。此外，新兴的新辅助免疫治疗与当前作为标准的术后辅助免疫治疗孰优孰劣？尽管临床前研究证实新辅助免疫治疗优于术后免疫治疗[24]，并认为新辅助免疫治疗的主要优势在于在大块肿瘤存在的情况下，免疫治疗可以促进抗原递呈细胞识别更多的肿瘤抗原，因而T细胞可以消灭更多的肿瘤细胞及微小转移灶[25,26]，但是实际临床情况可能更为复杂。例如手术所带来的应激反应可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，同时促进分泌免疫抑制分子，刺激微转移灶内休眠肿瘤细胞的生长，促进区域淋巴结和远处残留或循环肿瘤细胞的转移[27]。因此，笔者大胆推测，术前新辅助免疫治疗联合术后免疫维持治疗可以最大限度改善食管癌患者的免疫微环境，进而给患者带来更多获益。未来还需要通过巧妙的试验设计和高质量的临床研究，探索食管癌最优围手术期免疫治疗策略。

2 局部晚期食管癌根治性放化疗

2.1 同步放化疗在老年食管癌患者的可行性 对于不可切除的局部进展期食管癌患者，同步放化疗是标准治疗方式，然而同步放化疗具有一定的毒性作用，大多数老年食管癌患者无法耐受。替吉奥是一种口服氟尿嘧啶类药物，可以增强抗癌活性并降低毒性，前期研究证实基于替吉奥的同步放化疗策略在老年食管癌患者中疗效喜人，同时毒性作用相对较小[28]。浙江省肿瘤医院联合国内24个中心开展了一项Ⅲ期随机对照研究，旨在进一步评估基于替吉奥的同步放化疗策略与单独放疗在老年食管癌患者中的疗效和毒性作用[29]。该研究招募了298例70～85岁的食管癌患者。同步放化疗组患者完全缓解率显著高于单纯放疗组（41.6%∶26.8%；P=0.007）。中位随访时间为33.9个月，同步放化疗组患者2年OS率更高（53.2%∶35.8%；HR=0.63；95%CI：0.47～0.85；P=0.002）。两组患者3级或以上毒性反应的发生率没有显著差异，只是同步放化疗组患者中出现了更多的≥3级白细胞减少（9.5%∶2.7%；P=0.01）。该研究表明，在老年食管癌患者中，替吉奥口服给药提高了患者的依从性，基于替吉奥的同步放化疗方案耐受性好，能给患者带来明显的生存获益，有望成为老年食管癌患者的首选方案。

2.2 放疗剂量递增能否改善局部复发率？根治性放化疗的放疗剂量一直存在争议，为了改善当前50%左右的局部区域复发率，荷兰一项多中心、随机对照的ARTDECO研究开启了关于食管癌根治性放化疗的剂量递增探索[30]，比较高剂量（64.8 Gy/1.8 Gy）和标准剂量（50.4 Gy/1.8 Gy）联合卡铂+紫杉醇治疗手术不可切除的局部晚期食管癌，研究主要终点是局部无进展生存（local progression-free survival，LPFS），次要终点是局部控制率、OS和不良反应。结果显示，高剂量并没有提高患者的LPFS率（3年LPFS率：73%∶71%，P=0.62），按组织学分析，标准剂量组和高剂量组之间LPFS也无显著差异：鳞癌组患者3年LPFS率分别为75%和79%，腺癌组患者分别为61%和61%；同时两组间的PFS率和OS率比较均无统计学意义（3年PFS率：25.4%∶33.1%，P=0.31；3年OS率：39%∶42%，P=0.22）；毒性方面，两组患者无显著差异。在这项研究发起之前，已有INT 0123研究比较了高剂量（64.8Gy/1.8Gy）和标准剂量（50.4Gy/1.8Gy）联合顺铂和氟尿嘧啶的同步放化疗方案[31]，结果显示高剂量组和标准剂量组患者的局部控制率（52%∶56%）和2年OS率（31%∶40%）比较均无统计学意义。而今年发表的ARTDECO研究采用了目前更先进的高度适形放疗技术，同时优化了人群筛选策略，即采用正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）更准确地排除已有远处转移的患者，避免晚期患者接受不必要的根治性放疗，但仍然没有看到提高剂量组改善局部肿瘤控制率或生存期。因此，目前50.4 Gy仍然是推荐的标准剂量，期待更优的联合治疗策略来解决局部复发率高的问题。

2.3 根治性放化疗联合免疫治疗：前景喜人天津市肿瘤医院庞青松教授领衔的“卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的单臂探索性研究”[32]，该Ⅰb期临床研究入组了20例患者，整体安全性良好，无4～5级不良反应，3级不良反应发生率为45%，常见3级不良反应为放射性食管炎（20%）和食管瘘（10%），严重不良反应发生率为40%。经过中位23.7个月的随访，12个月和24个月OS率分别为85.0%和69.6%；PFS率分别为80.0%和65.0%。6例患者出现肿瘤复发（1例局部复发、3例远处转移、2例局部复发合并远处转移）。虽然该研究入组的人数较少，但是发现免疫联合同步放化疗的生存率比既往同步放化疗报道更高，显示了良好的前景。

目前，多项免疫治疗联合同步放化疗的Ⅲ期、随机、对照临床研究，如Keynote-975、RATIONALE 311、ESCORT-CRT、YO42137等正在进行中，期待这些研究能明确免疫联合同步放化疗的作用和意义。

3 晚期食管癌药物治疗进展

3.1 多学科支持治疗：晚期食管癌一线治疗选择

因特殊的解剖结构和肿瘤生物学行为，大部分食管癌患者存在消化道梗阻等症状，外加肿瘤本身的恶性消耗及化疗导致的消化道不良反应，80%～90%以上的晚期食管癌患者存在营养不良风险，并常伴恶病质的发生。同时，疼痛、无法正常进食、治疗后不良反应以及全身营养状况下降等多种问题会加剧患者的心理问题，降低患者对抗肿瘤治疗的耐受度和依从性，最终影响患者预后。基于此，北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头建立了晚期食管胃癌支持治疗多学科团队，创新性地建立首个针对胃食管癌早期支持治疗平台，开展了早期营养及心理干预联合一线标准治疗对比标准治疗在晚期食管胃癌患者的随机对照Ⅲ期临床研究[33]。

该研究纳入患者均为初诊晚期食管癌或胃癌患者，以2∶1随机分配至早期多学科支持治疗联合一线标准治疗组（early interdisciplinary supportive care，ESC，n=214）或一线标准治疗组（standard care，SC，n=114）。ESC组患者中位OS时间显著长于SC组（14.8个月∶11.9个月；HR=0.68；95%CI：0.51～0.9；P=0.021）。同时，ESC组患者干预治疗后9周的情绪功能和认知功能显著提高。通过多变量回归对基线生活质量评分进行校正后，ESC干预对情绪功能的校正后效应值为5.87（95%CI：0.05～11.69；P=0.048），对认知功能的校正后效应值为5.77（95%CI：0.28～11.25；P=0.039）。并且无论是营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）、患者整体营养状况主观评估量表（patient generated subjective global assessment，PG-SGA），及心理痛苦温度计、医院焦虑抑郁量表、患者健康问卷抑郁量表，ESC组患者在治疗后9周的营养及心理评估均显著改善。本研究首次针对晚期食管胃癌患者建立早期多学科支持治疗模式，提倡早期监测、早期干预的治疗理念，并证实早期进行营养及心理干预可降低32%的死亡风险。该研究结果提示早期营养心理支持治疗应作为晚期食管癌的一线治疗选择。

3.2 靶向治疗：道阻且长，仍在探索

3.2.1 EGFR-TKI药物解放军总医院第五医学中心的徐建明教授开展了一项多中心的Ⅰb期临床研究，评估莱洛替尼在至少经二线治疗失败，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）过表达的局部晚期或转移性食管鳞癌中的疗效和安全性[34]。该研究共入组81例患者，患者被分为250 mg、300 mg、350 mg给药剂量，研究者评估的客观应答率为13.7%（10/73），中位PFS时间和OS时间分别为2.9个月和5.9个月。值得注意的是，350 mg剂量组患者客观有效率为20%，350 mg剂量组患者中位OS时间和PFS时间分别为8.0个月和3.4个月，两项生存指标均优于其他剂量组。同时，在经过至少经二线治疗失败的患者中，350 mg的给药剂量的客观有效率可达14.3%。基于前期研究结果，一项莱洛替尼对比研究者选择的化疗治疗至少经二线治疗失败、EGFR过表达的局部晚期或转移性食管鳞癌的随机、对照、开放性、多中心Ⅲ期临床试验（NCT04415853）正在进行中。另一个pan-HER家族的小分子抑制剂阿法替尼在未经选择的转移性或复发性食管癌患者中也显示出了14%的有效率[35]，未来针对食管癌靶向EGFR相关药物研究，应更多关注如何通过标志物精准筛选获益人群。

3.2.2 抗血管生成药物一项由复旦大学附属肿瘤医院赵快乐教授团队领衔的ESO-Shanghai 11研究[36]，共纳入40例经化疗后复发的食管鳞癌患者，接受阿帕替尼500 mg/d治疗，最终客观应答率达7.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为65%，中位PFS时间为3.8个月，中位OS时间为5.8个月，显示出了一定的疗效。常见不良反应为乏力（15%）和高血压（12.5%）。其中有2例患者发生了致死性支气管、肺大出血，其中1例与血管侵袭相关，另1例与不受控制的肿瘤原发灶相关，提示不受控制的原发灶及具有血管侵袭特征的患者应该谨慎应用阿帕替尼治疗。安罗替尼是另一个多靶点抗血管生成药物，一项随机、双盲、安慰剂对照研究探索了安罗替尼治疗化疗失败的晚期食管鳞癌的疗效[37]，该研究共招募164例患者，其中经过二线及以上化疗者占64%，安罗替尼组患者PFS时间为3.02个月，而安慰剂组患者PFS时间为1.41个月（HR=0.46；95%CI：0.32～0.66；P＜0.001），但OS时间两组患者并无显著差异，其中高血压（16%）是最常见的3～4级不良反应，比较分析发现，治疗引起的高血压可能与安罗替尼更好的预后及应答相关[38]。

针对食管癌EGFR和血管内皮生长因子受体的靶向药物研究由来已久，均显示出了一定的疗效，但仍离我们的期待尚有一定的距离，标志物指导下的精准靶向治疗势在必行。

3.3 一线化疗联合免疫治疗成为标准治疗

继去年Keynote-590研究在欧洲肿瘤内科学会大会初次亮相，今年又接连涌现出4项研究支持化疗联合PD-1单抗一线治疗晚期食管癌，这些研究奠定了免疫联合化疗在一线食管癌和治疗中的作用和地位（表2）。

3.3.1 Keynote-590中国亚组研究[40] 全球多中心Keynote-590研究已经证实一线帕博利珠单抗联合化疗能为不可切除局部晚期或转移性食管癌带来显著生存获益，该研究主要基于全球食管癌人群，其中国亚组分析也于2021年美国临床肿瘤学会大会报道，共106例中国食管癌患者纳入该亚组分析，帕博利珠单抗联合化疗组的OS时间和PFS时间显著优于化疗组（中位OS：10.5个月∶8.0个月，HR=0.51，95%CI：0.32～0.81；中位PFS：6.2个月∶4.6个月，HR=0.60，95%CI：0.39～0.92），联合治疗组患者客观应答率也更占优（37.3%∶20.0%），标志物分析显示程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥10分的患者获益更加明显（HR=0.33，95%CI：0.16～0.66），两组患者不良反应比较差异无统计学意义，联合治疗组和化疗组的3～4级不良反应率分别为74.5%和66.7%。

3.3.2 CheckMate 648研究[41] 该研究是一项Ⅲ期、随机、全球临床研究，以评估纳武利尤单抗联合CF方案化疗或联合伊匹木单抗，对比单纯CF方案化疗一线治疗晚期食管癌的效果。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗显著延长患者OS时间（13.2个月∶10.7个月；HR=0.74；95%CI：0.58～0.96；P=0.0021）。肿瘤细胞PD-L1≥1%人群中，两组患者OS时间分别为15.4个月和9.1个月（HR=0.54；P＜0.0001）。同时，在全人群和肿瘤细胞PD-L1≥1%人群中，联合治疗组显著改善PFS。纳武利尤单抗联合化疗组患者不良反应率及3～4级不良反应率稍高于单纯化疗组（全不良反应：96%∶90%；≥3级不良反应：47%∶36%）。

在另一组中，相比于单纯化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的生存获益在全人群和PD-L1≥1%人群中比较显著（全人群OS：12.8个月∶10.7个月；HR=0.78；95%CI：0.62～0.98；PD-L1≥1%人群OS：13.7个月∶9.1个月；HR=0.64；95%CI：0.46～0.90）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者3/4级药物相关不良事件发生率为32%，低于单纯化疗组的36%。

3.3.3 ESCORT-1st研究是全球第一个针对中国食管鳞癌一线免疫治疗的研究，探索卡瑞利珠单抗联合紫杉醇/顺铂一线治疗晚期食管癌的疗效[42]。结果显示与安慰剂联合化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长患者OS时间（15.3个月∶2.0个月；HR=0.70；95%CI：0.56～0.88；P=0.001）和PFS时间（6.9个月∶5.6个月，HR=0.56，95%CI：0.46～0.68，P＜0.001）。卡瑞利珠单抗联合化疗和化疗联合安慰剂的客观应答率分别为72.1%和62.1%。不良反应方面，两组患者≥3级不良反应发生率相差不大（63.4%∶67.7%）。另外，卡瑞利珠单抗联合化疗提高了晚期食管鳞癌患者的生存质量，主要体现在疼痛症状减轻，进食及吞咽困难和呼吸困难改善。基于该研究结果，卡瑞利珠单抗联合化疗已经成为我国晚期食管鳞癌患者的一线标准治疗。

3.3.4 ORIENT-15研究这是首个由中国研究者领导的、针对全球食管鳞癌的一线免疫治疗联合化疗的研究[44]，旨在评估信迪利单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期食管癌的疗效。该研究共纳入659例不可切除局部晚期或转移性食管鳞癌患者，1∶1随机分配至信迪利单抗联合化疗和安慰剂联合化疗，化疗方案为研究者选择的紫杉醇+顺铂方案（TP方案）或顺铂+5-氟尿嘧啶方案（CF方案），也更加贴合不同国家或地区晚期食管癌治疗的临床实践。研究发现，信迪利单抗联合化疗较化疗全面改善OS（16.7个月∶12.个5月；HR=0.628，95%CI：0.51～0.78；P＜0.0001）、PFS（7.2个月∶5.7个月；HR=0.558，95%CI：0.461～0.676，P＜0.0001）和客观应答率（66.1%∶45.5%，P＜0.0001）。亚组分析中，联合治疗组在各个人群亚组中都可以体现出生存优势，其中无论PD-L1表达，信迪利单抗联合化疗都显示出更优的预后（CPS≥10分亚组：HR=0.638，95%CI：0.48～0.85；CPS＜10分亚组：HR=0.617，95%CI：0.45～0.85）。不良反应方面，两组患者≥3级不良反应发生率比较差异无统计学意义（59.9%∶54.5%）。

3.3.5 JUPITER-06研究这是国内多中心的随机对照研究，旨在比较特瑞普利单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期食管鳞癌的疗效[43]，共514例未经治疗的晚期食管鳞癌患者被1∶1随机分配至不同治疗组别。在中期分析中，特瑞普利单抗联合化疗人群的OS时间和PFS时间均显著优于化疗（OS：17个月∶11个月，HR=0.58，95%CI：0.425～0.783；P=0.000 36；PFS：5.7个月∶5.5个月，HR=0.58，95%CI：0.461～0.738；P＜0.000 01）。亚组分析显示，CPS≥1分的人群中联合免疫治疗组的生存优势明显（HR=0.61，95%CI：0.435～0.870），但是CPS＜1分的人群则未体现这一趋势（HR=0.61，95%CI：0.297～1.247）。两组患者治疗相关不良反应整体相似，3级不良反应发生率分别为64.6%和56.0%，比较差异无统计学意义。

以上5项临床研究均显示出免疫治疗联合化疗在晚期食管鳞癌的良好疗效和安全性。至此，PD-1单抗联合化疗已经成为晚期食管癌的一线标准治疗。但是仔细分析这5项研究结果，并非所有患者都能从一线免疫治疗联合化疗中获得长期生存获益。如何做到让更多患者能从免疫治疗中长期生存获益，是未来我们应该密切关注和亟待解决的问题。

4 联合免疫治疗存在的问题和发展方向

4.1 免疫联合化疗方案选择

随着上述5项研究的成功，晚期食管癌最佳化疗方案也初见端倪。我们发现在5项研究的单独化疗组中，TP方案的生存时间优于CF方案（表2），同时，免疫检查点抑制剂在联合TP方案后，凸显出更高的有效率和更长的OS时间，这些证据都提示TP方案联合免疫治疗具有更好的协同作用。

该协同作用的机制可能在于，与氟尿嘧啶相比，紫杉醇具有更强的促免疫原性死亡的能力，可以更好的塑造炎性免疫微环境，促进肿瘤细胞多种促炎细胞因子释放，并在一定程度上激活多个免疫细胞[15,45,46]，此时再联合PD-1单抗，则可能起到最佳的协同效应。因此，当前的临床数据分析和临床前研究结果，都支持TP方案可能是最佳联合PD-1单抗的化疗方案，未来我们可以进一步设计头对头的随机对照研究进行验证。

4.2 精准筛选免疫联合化疗的长期获益人群

目前免疫联合化疗取得了全面成功，但仔细分析这5项研究结果，真正长期生存获益的患者只有20%～30%，这部分人群具有怎样的分子生物学特征，如何通过标志物将他们精准筛选出来是首先需要解决的问题。

在联合免疫治疗时代的标志物研究中，我们首先应该明确：单药免疫治疗的标志物并不适合联合免疫治疗。例如，PD-L1表达可以在食管癌的二线免疫治疗单药治疗中一定程度上富集获益人群，但在联合免疫治疗中，PD-L1表达的预测效果减弱，尤其在ORIENT-15研究中[44]，无论PD-L1表达高低如何，免疫联合化疗都可以获得明显的生存获益，这说明以往单药免疫治疗的标志物并不能适用于联合免疫治疗。其次，联合免疫治疗的标志物研究应重点关注化疗对食管癌微环境的改变。既往研究发现，化疗可以增加食管癌患者外周血T细胞受体多样性、降低肿瘤PD-L1表达等[47,48]，这些变化对微环境的调节往往起着“双刃剑”的作用，未来我们还需要多维度、动态评估这些免疫微环境的变化特征，确定化疗对微环境的哪些改变可以为PD-1单抗的疗效提供基础，从而给食管癌联合免疫治疗标志物的探索带来新的启发。

4.3 晚期食管癌联合免疫治疗的发展方向

数据显示能从PD-1单抗联合化疗的治疗策略中真正获益人群只占20%～30%，剩余70%～80%的患者如何从免疫治疗获益？近期的研究显示：

4.3.1 免疫联合免疫 CheckMate-648研究的一个创新之处在于首次探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在食管癌一线治疗中的疗效。结果显示两个免疫检查点抑制剂的联合相对于一线化疗也取得了较好的生存获益，客观有效率达28%，安全性也可控，提示对化疗不耐受的食管鳞癌患者可以考虑双免疗法。此外，另一项评估替雷利珠单抗联合T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（T-cell immuno-receptor with Ig and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domains，TIGIT）单抗对比替雷利珠单抗作为PD-L1阳性的晚期食管鳞癌二线治疗正在进行当中（NCT04732494），这项研究也将回答TIGIT单抗联合PD-1单抗能否扩大食管癌免疫治疗获益人群。未来仍然需要探索食管癌中T细胞状态、耗竭程度、分化特征及其与肿瘤细胞的关系，来选择最佳的联合免疫检查点抑制剂或免疫微环境调节药物。

4.3.2 免疫联合放疗免疫治疗和放疗具有协同作用，因此放疗的加入也可能让更多患者获益于免疫治疗。一项研究显示，在19例局部进展期或晚期食管癌患者中，放疗联合免疫治疗的应答率为74%，中位OS时间和PFS时间分别为16.7个月和11.7个月，两年OS率为31.6%，标志物研究发现PD-L1阳性人群、PD-1阳性CD4+ T细胞浸润程度高、外周血CD4+ T细胞比例可能与生存获益相关[49]。该研究提示放疗联合免疫治疗确实能在部分患者看到较好的应答，尚需进一步扩大样本量，并筛选对免疫+放疗的获益人群。

4.3.3 免疫联合靶向郑州大学第一附属医院王峰教授团队报告了一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期食管鳞癌二线治疗的多中心Ⅱ期研究[50]，该研究一共招募了52例一线化疗后进展或不耐受的晚期食管癌患者，初步研究结果显示：18例患者达到确认的完全或部分缓解（ORR为34.6%）,此外，另有10例患者的靶病灶缩小超过30%，未确认的ORR为44.2%，中位PFS时间为6.8个月（95%CI：2.66～10.94），中位OS时间为15.8个月，1年OS率为56.3%，提示免疫治疗联合靶向抗血管生成在食管鳞癌中存在明显的协同作用，已经纳入指南。此外，临床前研究发现靶向Wnt通路、抑制转化生长因子-β可以扩大食管癌的免疫治疗疗效[51,52]，但是这些潜在联合治疗策略如何选择最适人群？这需要我们对食管癌的微环境进行更加精细的分型，并根据分型的分子特征选择联合方式。然而食管癌的免疫微环境分型研究仍然欠缺，常见的基因组学变异如EGFR扩增、TP53突变等是否会影响免疫微环境，靶向这些基因组学变异是否可以增加PD-1单抗的疗效？我们也期待未来相关临床研究的结果。

4.4 如何逆转免疫治疗耐药

一线免疫治疗联合化疗取得了突破，但是即使应答的患者仍有50%的人群在未来会出现获得性耐药。如何逆转免疫治疗获得性耐药是临床面临的另外一个挑战。这需要我们对食管癌耐药后微环境的改变进行深入探索，对免疫抑制特征进行有针对的靶向才有可能让患者重新获益于免疫治疗。

当前获得性耐药策略主要有，靶向其他升高的免疫检查点（TIGIT单抗）、靶向药物（EGFR抑制剂）、表观遗传药物（地西他滨）、激活固有免疫（Toll样受体8/9激动剂）、细胞治疗（自体肿瘤浸润淋巴细胞疗法）等[53-55]，但是目前在食管癌领域获得性耐药的临床研究仍然较少，探索逆转食管癌继发性免疫治疗耐药策略仍有很长的路要走。

总之，免疫治疗已经成为食管癌综合治疗的基石，精准免疫治疗是未来食管癌治疗的方向。基于食管癌微环境分子特征设计出更加合理的治疗方案、寻找精确的分子标志物和最佳适用人群是食管癌精准免疫治疗的必由之路，期待未来有更多的突破引领食管癌精准免疫治疗，给患者带来更多希望。

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