Nat Aging：增加核纤层蛋白C的水平有望延缓心脏衰老

心血管疾病是全世界死亡的主要原因，部分上是由与年龄有关的心脏结构功能障碍导致的。在一项新的研究中，美国加州大学圣地亚哥分校的Adam Engler教授及其研究团队于2022年12月22日在Nature Aging期刊上发表了一篇标题为“Age-dependent Lamin changes induce cardiac dysfunction via dysregulation of cardiac transcriptional programs”的论文，有助于推进人们对心脏如何衰老的理解，并揭示了减缓心脏衰老的可能途径。

论文第一作者、Engler实验室博士后学者Natalie Kirkland博士利用果蝇开展实验，发现作为一种负责维持心脏细胞的细胞核结构完整性的蛋白，核纤层蛋白C（Lamin C, LamC）随着果蝇的衰老而下降。这项新的研究发现核纤层蛋白C的下降是果蝇心脏中年龄引起的结构重塑的原因，因此它可能是减缓甚至协助逆转人类心脏衰老的一个潜在靶标。

Kirkland说，“我们的研究表明，年龄依赖性的细胞核重塑在心脏功能中起着关键作用。细胞核形态可能是细胞和组织健康的标志物，可能成为开发潜在疗法的靶标。”

这些作者在这项研究中使用了黑腹果蝇（Drosophila Melanogaster）作为研究对象，有多个原因：（1）果蝇的寿命在6到8周之间，这使得它们进行年龄相关的研究很实用；（2）果蝇和人类有82%的心脏蛋白质组相同；（3）果蝇遗传学简单，很容易模拟。

这些特性使得果蝇成为一种相对快速和简单的模型，以确定人类研究感兴趣的心脏保存途径。Kirkland和论文共同作者Scott Skalak在果蝇的心脏上使用了一种显微切割技术。然后，它们的心脏被保存起来，用免疫荧光和共聚焦显微镜进行检查。Kirkland说，“这就是我第一次观察到老龄果蝇心脏细胞的细胞核正在缩小并变得更圆。”

这些作者随后通过分割和用原子力显微镜测量细胞核的硬度来定量确定这一变化。这时，他们发现心肌细胞的细胞核在自然衰老过程中会变硬；在进行基因分析后，他们发现，随着果蝇年龄的增长，细胞核中的核纤层蛋白表达量会减少。

自然衰老下调LamC和LamB，但不影响其定位。图片来自Nature Aging, 2022, doi:10.1038/s43587-022-00323-8。

此外，这些作者能够验证这些结果也适用于小鼠和灵长类动物。这表明，核纤层蛋白的作用也可能适用于人类心脏衰老，这可能具有巨大的治疗价值，因为靶向核纤层蛋白刺激途径可能潜在地有助于避免这种与心脏衰老有关的机械变化。

这些作者写道，“我们发现了心脏转录因子在调节成体心脏收缩力方面的作用，并表明维持核纤层蛋白C和心脏转录因子的表达能防止年龄依赖性的心脏衰退。我们的发现在老年非人类灵长类动物和小鼠中是一致的，表明年龄依赖的细胞核重塑是导致心脏功能障碍的一个主要机制。”

未来的研究将探索为什么核纤层蛋白会随着年龄的增长而丢失，以及维持某些心脏基因的表达如何能改善心脏功能和寿命。（ Bioon.com）

参考资料：

Natalie J. Kirkland et al. Age-dependent Lamin changes induce cardiac dysfunction via dysregulation of cardiac transcriptional programs. Nature Aging, 2022, doi:10.1038/s43587-022-00323-8.