Int. J. Biol. Sci: LY294002通过皮肤p38逆转糖皮质激素诱导的衰老和胶原合成减少

糖皮质激素(GCs)和盐皮质激素是由肾上腺皮质分泌的类固醇激素，受下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节。皮质类固醇通常用来指GC。GCs是多种基本过程的关键调节者，如新陈代谢、细胞增殖、分化和炎症。由于其亲脂结构，GC能够迅速通过细胞膜扩散，发挥其生物学功能。

有趣的是，许多研究证实，皮肤细胞对有效的类固醇生成具有完全的生化反应。第一种合成的GC在20世纪50年代末被引入临床，并被开发为一种有效的药物，用于局部和系统治疗炎症和自身免疫内脏，分类为特应性皮炎，包括湿疹、牛皮癣和硬化症。不幸的是，长期干预GC可能会导致各种不良反应，包括骨质疏松、肌肉萎缩和皮肤萎缩。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439879/

近日，来自台湾中国医科大学的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为“Reversion of glucocorticoid-induced senescence and collagen synthesis decrease by LY294002 is mediated through p38 in skin”的文章，该研究结果表明，LY通过激活p38减少了CP诱导的萎缩标志物FKBP51的上调、GR的磷酸化和GR核转位，同时维持了糖皮质激素的抗炎作用。

糖皮质激素(GCs)是治疗炎症性皮肤病最常见的治疗方法，但它们也有一些副作用，包括慢性治疗后的萎缩和胶原减少。特别是，胶原合成的转录因子和p38信号已被活性的糖皮质激素受体(GR)抑制。LY294002(LY)是一种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，已被报道能保护表皮角质形成细胞免受GC诱导的发育不良的影响，但其在真皮中的保护作用尚不清楚。

此外，丙酸氯倍他索(CP)是最常用的商业合成GC，但关于CP如何对真皮成纤维细胞产生副作用的研究有限。在这项研究中，使用CP在人皮肤成纤维细胞(HDFS)和C57BL/6小鼠身上建立了皮肤萎缩的模型。

CP显著上调萎缩标志物FK506结合蛋白5(FKBP51)(体内外分别为2.4±0.25和3.3±0.3倍)，磷酸化GR(体内外分别为1.96±0.08和2.29±0.25倍)，抑制成纤维细胞增殖(体外82.71±1.95%)，减少胶原合成(体内外分别为0.36±0.05和0.3±0.1倍)，并诱导衰老。

经LY处理后均逆转(从1.43±0.08倍至2.8±0.12倍)，且未表现出生长抑制和CP的抗炎作用。有趣的是，LY的保护作用被p38抑制剂剂量依赖性地逆转，在剂量20µM时达到2.9±0.15倍。

在不阻断CP的抗炎作用的情况下，LY通过p38的调节使小鼠皮肤免于CP引起的皮肤萎缩

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36439879/

总之，本研究为LY对GC诱导的人真皮成纤维细胞皮肤萎缩的保护作用提供了证据。这个过程包括抑制PI3K/AKT/mTOR信号来控制成纤维细胞的衰老，抑制萎缩标记FKBP51，以及抑制GR激活，后者通过p38MAPK负向调节胶原合成的转录因子。（ Bioon.com）

参考文献

Quoc-Vu Le et al. Reversion of glucocorticoid-induced senescence and collagen synthesis decrease by LY294002 is mediated through p38 in skin. Int J Biol Sci. 2022 Oct 18;18(16):6102-6113. doi: 10.7150/ijbs.73915.