Science：首次揭示一些感染了SARS-CoV-2的儿童会患上MIS-C的潜在遗传原因

儿童多系统炎症综合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）是一种罕见但可能威胁生命的疾病。这种疾病通常在SARS-CoV-2感染大约四周后发生，具有广泛的症状，比如发烧、呕吐和心肌炎，可导致住院治疗。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的最新数字，各州已经报告了大约9000例MIS-C病例，有71例死亡。

一项新的研究首次揭示了一些感染了SARS-CoV-2的儿童会患上MIS-C的潜在遗传原因。相关研究结果于2022年12月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children”。

这一结果植根于克利夫兰诊所勒纳研究所癌症生物学系的Robert Silverman博士40多年的研究。这项新的研究发现，蛋白OAS和RNase L的基因突变增加了一些免疫细胞类型的炎症反应。这种变化可导致包括心脏、肺部、肾脏和胃肠道在内的多个器官的炎症。在这项研究中，在一小部分MIS-C患儿中发现了突变。

OAS蛋白是由干扰素诱导的，作为对抗病毒的第一道防线。在检测到病毒的双链RNA后，OAS蛋白激活RNase L以防止病毒增殖和扩散。

Silverman博士说，“RNase L就像剪刀一样，切割被翻译成蛋白---包括引起炎症的称为细胞因子的蛋白---的信使RNA（mRNA）。在MIS-C中，这些常染色体隐性突变要么阻止RNase L剪刀的运作（OAS突变），要么阻止RNase L剪刀的产生（RNase L突变）。这些发现提供了关于OAS-RNase L如何预防这种严重的无法解释的COVID-19并发症的重要见解。”

Silverman博士的实验室研究干扰素在免疫反应中的作用，着重关注OAS-RNase L途径。Silverman团队与洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova医学博士及其团队合作，部分上通过分析MIS-C患者的DNA序列数据，与其他感染了SARS-CoV-2但没有患上MIS-C的儿童进行对比，发现了这些突变。

MIS-C患者的OAS1, OAS2和RNASEL双等位基因变异。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3627。

Casanova博士说，“我们的发现通过阐明MIS-C的分子、细胞和免疫学基础，提高了对这种疾病的认识。我们通过分析MIS-C患者的DNA序列数据，与其他感染了SARS-CoV-2但没有患上MIS-C的儿童进行比较，确定了这些突变。其中一个关键的研究问题是，在携带这些突变的病例中，是病毒增殖增加还是过度的炎症反应导致了MIS-C。我们的结果支持了后一种解释。”

作为国际合作的一部分，Casanova团队确定了这些突变对OAS-RNase L途径的具体影响。这包括筛选几十个突变基因，确定对RNA的影响，然后将这些结果与这种疾病联系起来。

Silverman博士说，“我们的团队利用我多年来对这两种酶的了解来获得这项研究需要的功能数据。本质上，这验证了这些突变对功能的影响。”

Silverman博士的实验室还贡献了非商业化的试剂，合成了一种激活RNase L并使它裂解RNA的小分子。这项研究确定这些突变在分子水平上导致了炎症反应的加剧。

有关这些突变以及它们如何影响免疫机制的知识可能为其他导致慢性炎症的疾病提供更多信息，比如临床表现与MIS-C相似的川崎病。（ Bioon.com）

参考资料：

1. Robert Silverman et al. Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children. Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3627.

2. Research identifies potential genetic cause for MIS-C complication following COVID-19 infection
https://medicalxpress.com/news/2022-12-potential-genetic-mis-c-complication-covid-.html