Science：重写基因调控教科书

分子生物学的一个基本原理支配着蛋白质如何在细胞内合成，这一过程分为转录和翻译两个阶段。在转录过程中，存储在DNA中的信息被复制成信使RNA (mRNA)。然后在翻译过程中，核糖体根据mRNA上指定的指令一次一个氨基酸组装蛋白质。

对这一过程的理解是如此基础，以至于仅仅是信息流从DNA到信使RNA再到蛋白质的方向就被称为分子生物学的“中心法则”，这个术语是诺贝尔奖得主Francis Crick创造的。自20年前系统生物学出现以来，研究人员一直试图建立细胞如何根据基因表达数据调节转录和翻译过程——哪些mRNA和蛋白质是在什么条件下产生的。

破译细胞如何调节这些活动将有助于了解它们如何处理环境信息来调节其行为。它还将使科学家能够制定精确操纵蛋白质水平的策略——这是合成生物学的关键一步。合成生物学试图通过重新设计和重组基因及其相互作用来解决医学、制造业和农业领域的问题。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次证明，模型细菌大肠杆菌的基因表达变化几乎完全发生在细胞生长的转录阶段。研究人员提供了一个简单的定量公式，将调控控制与mRNA和蛋白质水平联系起来。研究结果和公式发表在最近一期的《Science》杂志上。

“最终，我们提供的是一种定量关系，科学家可以用来解释致病菌如何逃避抗生素治疗和宿主免疫，”加州大学圣地亚哥分校物理学和生物科学杰出教授、该项目的首席研究员Terry Hwa说。“在合成生物学的背景下，它将允许细菌被重新设计和重新布线，以用于检测和清理有毒废物，或被送入体内杀死癌细胞。”

分子生物学的中心法则是线性的，从DNA到信使RNA再到蛋白质。这在个体基因层面上很简单:打开一个基因，制造信使RNA，从信使RNA创造蛋白质。通常，生物学家认为基因调控是线性的，因为他们设计的实验只改变单个基因或少数特定于他们研究的基因，而不会严重影响整个细胞系统。

根据这种思路，制造两倍的mRNA会产生两倍的蛋白质;然而，当考虑到系统层面，所有的基因都在一起时，这是不正确的，关于中心法则的线性思维方式是不成立的。

这是因为细胞必须处理某些全局约束。例如，细胞中的总蛋白质浓度近似恒定。当环境发生变化，细胞通过调节某些基因的表达来适应环境时，这些全局约束不仅迫使这些基因的表达发生额外的变化，而且还迫使其他没有直接调控的基因的表达发生额外的变化。

虽然系统生物学家在编写模拟基因表达的方程时没有考虑到这些全局约束，但Hwa的团队从相反的角度看待这个问题。他们从约束条件开始，然后用绝对测量进行定量陈述，超越了通常使用的相对测量。

Hwa说:“我们投入了大量的时间和精力来量化这些变化，这样我们就可以过滤掉那些在全球层面上真正让人分心的微小变化。绝对定量测量将使研究人员能够定量地将mRNA水平与蛋白质水平联系起来，反之亦然。人们不能根据相对的测量来做出这样的声明。”

Hwa认为，这项研究将重塑世界各地生物学教科书和课堂上教授基因表达和调控的方式，他说，这已经与他目前在自己的课堂上教授的内容相悖。

控制基因表达是一个复杂的过程。一个好的设计规则是必不可少的，这样同一个遗传电路就可以在多种条件下工作。目前，科学家们经常看到他们在一个环境中花费大量精力开发的电路在另一个环境中失效。

“我们使用了错误的框架，”Hwa说。“现在这项工作提供了一个简单的配方，可用于破译细菌反应中的基因-基因相互作用，并可用于合成生物学中更有效地设计遗传电路，有助于解决生物技术和健康科学领域的一些紧迫问题。”

这篇论文的共同第一作者是Rohan Balakrishnan和Matteo Mori(均为加州大学圣地亚哥分校)。其他贡献者包括Igor Segota和Zhongge Zhang(都是加州大学圣地亚哥分校)，Ruedi Aebersold(苏黎世大学)和Christina Ludwig(慕尼黑工业大学)。

Rohan Balakrishnan, Matteo Mori, Igor Segota, Zhongge Zhang, Ruedi Aebersold, Christina Ludwig, Terence Hwa. Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria. Science, 2022; 378 (6624)