抗癌纳米颗粒:对抗疾病的新武器

化疗是癌症治疗的支柱，但残留的癌细胞会持续存在并导致肿瘤复发。这一过程涉及一种称为磷脂酰丝氨酸(PS)的脂质，它通常存在于肿瘤细胞膜的内层，但在化疗药物的作用下会迁移到细胞表面。从表面上看，PS作为一种免疫抑制剂，保护剩余的癌细胞免受免疫系统的伤害。  

皮特大学的研究人员发现，使用化疗药物氟尿嘧啶和oxoplatin (FuOXP)导致Xkr8水平升高，Xkr8是一种控制PS在细胞膜上分布的蛋白质。这一发现表明，阻断Xkr8可以防止癌细胞将PS转移到细胞表面，使免疫细胞能够清除化疗后滞留的癌细胞。

根据发表在《Nature Nanotechnology》杂志上的一项新研究，匹兹堡大学的研究人员已经开发出了抗癌纳米颗粒，可以同时提供化疗和一种新的免疫疗法。这种新的免疫疗法可以抑制参与免疫抑制的基因，当与化疗结合并包装成纳米颗粒时，已被证明可以有效地缩小结肠癌和胰腺癌小鼠模型中的肿瘤。       

“我们的研究有两个创新方面:发现了新的治疗靶点和一种新的纳米载体，它在免疫治疗和化疗药物的选择性递送方面非常有效，”资深作者、医学博士、博士、皮特药学院药理学教授、UPMC Hillman癌症中心研究员Song Li说。“我对这项研究感到兴奋，因为它具有高度的转译性。我们还不知道我们的方法是否对患者有效，但我们的研究结果表明，它有很大的潜力。”

提出了化疗FuOXP如何导致肿瘤的免疫抑制的策略，但一种新的免疫疗法，阻断一种名为Xkr8的蛋白质的表达，可以重新激活免疫系统。这项新研究发现，FuOXP导致Xkr8水平的增加，Xkr8是一种将PS重新分配到细胞表面的蛋白质，由于更多的t调节细胞和促进肿瘤的M2巨噬细胞而导致免疫抑制。然而，当研究人员用siRNA阻断Xkr8的表达时，PS仍然停留在细胞膜的内层，通过增加抗肿瘤T细胞、M1巨噬细胞和树突细胞的数量来增强免疫系统。

在最近发表在《Cell Reports》上的一项独立研究中，皮特大学免疫学助理教授Yi-Nan Gong博士也将Xkr8确定为一种新的治疗靶点，以促进抗肿瘤免疫反应。               

Song Li和他的团队设计了一种称为短干扰RNA (siRNA)的遗传密码片段，它可以关闭特定蛋白质的产生——在这种情况下是Xkr8。在将siRNA和FuOXP一起包装成双作用纳米颗粒后，下一步是将它们靶向于肿瘤。

纳米颗粒通常太大，无法穿过健康组织的完整血管，但它们可以到达癌细胞，因为肿瘤有时有发育不良的血管，血管上有孔，可以让它们通过。但是这种靶向肿瘤的方法是有限的，因为许多人类肿瘤没有足够大的孔让纳米颗粒通过。

“就像把人从河的一边运送到另一边的渡轮一样，我们希望开发一种机制，让纳米颗粒能够在不依赖于孔洞的情况下穿过完整的血管，”Song Li说。

为了开发这样的渡轮，研究人员用硫酸软骨素和聚乙二醇装饰纳米颗粒的表面。这些化合物通过与肿瘤血管和肿瘤细胞上常见的细胞受体结合，延长它们在血液中的停留时间，从而帮助纳米颗粒靶向肿瘤，避免健康组织。

当注射到小鼠体内时，大约10%的纳米颗粒进入了小鼠的肿瘤，这比大多数其他纳米载体平台有了显著的改进。先前对已发表研究的分析发现，平均而言，只有0.7%的纳米颗粒剂量达到了目标。与单独含有化学药物FuOXP的纳米颗粒相比，双作用纳米颗粒显著减少了免疫抑制PS向细胞表面的迁移。        

接下来，研究人员在结肠癌和胰腺癌的小鼠模型中测试了他们的平台。与接受安慰剂或FuOXP剂量的动物相比，接受含有FuOXP和siRNA的纳米颗粒治疗的动物具有更好的肿瘤微环境，具有更多的抗癌T细胞和更少的免疫抑制调节性T细胞。结果，与只接受一种治疗的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP纳米颗粒的小鼠肿瘤大小显著减小。

根据Li的说法，这项研究还指出了将FuOXP-siRNA纳米颗粒与另一种称为检查点抑制剂的免疫疗法结合的潜力。像PD-1这样的免疫检查点就像免疫系统的刹车，但检查点抑制剂的作用是释放刹车，帮助免疫细胞对抗癌症。

研究人员发现，无论是否含有siRNA, FuOXP纳米颗粒都会增加PD-1的表达。但当他们加入PD-1抑制剂药物时，联合疗法在小鼠体内的肿瘤生长和存活方面有了显著改善。

他们的目标是将他们的新疗法转化为临床，该团队现在正寻求通过更多的实验来验证他们的发现，并进一步评估潜在的副作用。

“Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy” by Yuang Chen, Yixian Huang, Qinzhe Li, Zhangyi Luo, Ziqian Zhang, Haozhe Huang, Jingjing Sun, LinXinTian Zhang, Runzi Sun, Daniel J. Bain, James F. Conway, Binfeng Lu and Song Li, 24 November 2022, Nature Nanotechnology.
DOI: 10.1038/s41565-022-01266-2

“Mobilizing phospholipids on tumor plasma membrane implicates phosphatidylserine externalization blockade for cancer immunotherapy” by Weihong Wang, Shaoxian Wu, Zhanpeng Cen, Yixin Zhang, Yuang Chen, Yixian Huang, Anthony R. Cillo, Joshua S. Prokopec, Giovanni Quarato, Dario A.A. Vignali, Jacob Stewart-Ornstein, Song Li, Binfeng Lu and Yi-Nan Gong, 1 November 2022, Cell Reports.
DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111582