肝细胞中错误折叠的蛋白质有助于肝癌的发展

由Randal J. Kaufman博士领导的研究发现，肝细胞中错误折叠的蛋白质有助于肝癌的发展，为世界上最致命的疾病之一的神秘起源提供了新的线索。这项研究结果发表在《分子治疗》杂志上，也有助于提高某些血友病基因疗法的安全性。

“肝癌的发展需要很多年，但它是美国癌症相关死亡中增长最快的原因之一，”Kaufman说，“关于导致肝癌的原因仍有很多谜团，我们的研究结果首次表明，肝细胞中错误折叠的蛋白质起着关键作用。在开发帮助肝脏产生蛋白质的治疗方法时，如血友病a的治疗方法时，需要考虑到这种影响。”

每年大约有400个婴儿出生时患有血友病A，这是一种由一种叫做因子VIII (FVIII)的凝血蛋白缺乏引起的出血疾病。血友病B有类似的症状，但更罕见，是由不同的蛋白质缺乏引起的。如果不及时治疗，这两种疾病都可能致命。

“多年前，治疗血友病的唯一方法是从人类血液中分离出的蛋白质，这对患者来说有很大的风险，值得庆幸的是，这种情况已经不再存在，但我们仍有很长的路要走，才能使这种疾病的治疗对每个人都安全、有效和经济。”

因子VIII通常由肝脏内皮细胞制造。蛋白质替代疗法是目前A型血友病的标准治疗方法，其工作原理是给患者注射实验室培养的哺乳动物细胞产生的FVIII。虽然这种方法是有效的，但它也是昂贵和低效的。更重要的是，这种方法并不能治愈疾病，患者必须在一生中继续接受治疗。

基因疗法通过帮助肝细胞(肝脏的主要细胞类型)制造自己的凝血蛋白，避免了标准血友病治疗的一些缺陷。这种方法目前正在进行临床试验研究，最近已被FDA批准用于血友病b。针对血友病A的基因疗法也不远了——今年早些时候，它已获得欧盟的有条件批准。

然而，基因治疗血友病A有一个主要的缺点:通过基因治疗产生的FVIII版本经常不能折叠成正确的形状，使其既无用又危险。

Kaufman说:“当错误折叠的蛋白质积累起来时，会给细胞带来很大的压力，这是包括癌症在内的许多疾病的核心。”“血友病的基因治疗可以改变我们对这种疾病患者的护理方式，但需要考虑蛋白质错误折叠对肝细胞的影响，以确保这些治疗的安全性和持久性。”

为了了解肝细胞中FVIII的错误折叠是否会引发肝癌，研究人员帮助两组小鼠产生了以不同速率错误折叠的FVIII版本。小鼠还被喂食高脂肪饮食，以加速肝脏肿瘤的发展。这很重要，因为慢性肝脏应激通常是肝癌的前兆。

在研究结束时，所有拥有更多错误折叠蛋白质的小鼠都患上了肝癌，而另一组只有58%的小鼠患上了肝癌。

“我们发现了FVIII错误折叠与肝癌发展之间的直接联系。”

研究结果表明，血友病的基因治疗可能会增加某些患者在多年治疗后患肝癌的风险。他们还建议，通过密切监测接受这些治疗的患者，并开发可用于基因治疗应用的更好折叠的FVIII变体，可以降低这种风险。

在世界血友病联合会和国家血友病基金会任职的医学博士、博士Glenn Pierce说:“这项研究除了对血友病进行基因治疗外，还有潜在的深远的普遍意义。”他还在同一版的《分子疗法》上与人合作撰写了一篇关于考夫曼研究的评论。“研究结果表明，肝脏中蛋白质的表达错误折叠，从而引起细胞应激，然后对肝脏进行第二次损伤，如高脂肪饮食，可能会导致恶性肿瘤。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助(CA198103, DK113171, P30DK120515, P01HL160472和T32DK007494)。

Journal Reference:

1. Audrey Kapelanski-Lamoureux, Zhouji Chen, Zu-Hua Gao, Ruishu Deng, Anthoula Lazaris, Cynthia Lebeaupin, Lisa Giles, Jyoti Malhotra, Jing Yong, Chenhui Zou, Ype P. de Jong, Peter Metrakos, Roland W. Herzog, Randal J. Kaufman. Ectopic clotting factor VIII expression and misfolding in hepatocytes as a cause for hepatocellular carcinoma. Molecular Therapy, 2022; 30 (12): 3542 DOI: 10.1016/j.ymthe.2022.10.004