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肾小球肾炎女性患者可否生儿育女?快来看看最新临床建议!

2022-12-21肾脏


由于担心肾病患者的肾功能和胎儿发育,既往并不鼓励肾病女性妊娠。然而,这一理念已经发生了变化。有越来越多的证据表明,肾功能异常的女性患者也能成功的生育。值得注意的是,对于肾小球肾炎(GD)患者而言, 她们的妊娠结局有较大个体化差异,与体内的激素环境、肾脏病进展密切相关。然而,目前并未有关于妊娠期GD患者的相关临床指南或建议,临床决策面临较大困难。


2022年12月5日,kidney International 发布了一项来自全球多专家团队的临床建议。该建议旨在为肾内科和产科医师提供实用信息,帮助患者进行生育决策,同时该建议也强调了尚有争议的领域,以方便医师对患者进行指导教育。本文主要纳入了针对肾内科医师的建议与讨论,希望有助于肾内科医师对女性GD患者的管理。


妊娠期GD患者的肾功能诊断与监测


目前,尚无对妊娠期GD患者肾功能诊断与监测的金标准。部分专家认为,此类患者肾功能评价的金标准为尿肌酐清除率和24h尿蛋白水平。另有专家建议,当妊娠早、中、晚期血肌酐浓度分别达到非妊娠期上限的85%(76umol/L)、80% (72 μmol/L)和86% (77 μmol/L)时,应被视为异常。


目前,与24h尿蛋白检测相比,临床更倾向使用尿蛋白肌酐比(UPCR)监测蛋白尿。现有证据表明,新发蛋白尿(UPCR>30mg/mmol)与先兆子痫和妊娠期高血压相关。值得注意的是,专家们公认尿白蛋白肌酐比(UACR)不适用于妊娠期GD患者。


那么对于妊娠期GD患者而言,是否该接受肾活检呢?虽然,妊娠期间进行肾活检的并发症发生风险高达7%(妊娠中晚期大出血风险为2%),而分娩后仅为1%,但是最近的报告表明,有经验的医生可以显著降低肾活检的并发症发生风险。若实验室检查,如蛋白尿、狼疮肾炎(LN)抗体、抗磷脂酶2受体(PLA2R)抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)检查结果可用,则应先进行经验性治疗,尽量将活检推迟至产后。在妊娠早期(<12周)时,肾活检风险较低


孕前咨询与决策


对于已确诊GD的女性患者,在患者备孕前,肾内科医生需与患者充分讨论,有以下7个步骤:


①咨询期间,需充分考虑患者的意愿;

②考虑患者的心理因素;

③根据患者的临床和生物学特征对妊娠风险进行个体化评估;

④尽可能地客观评估不良妊娠结局和慢性肾脏病CKD)进展的风险;

⑤强调目前医学的局限性,如妊娠结局的个体差异以及缺乏精确风险分层工具;

⑥解释妊娠开始前调整治疗方案的必要性,同时明确妊娠期间可能出现GD复发或加重,以及对应情况下的治疗选择;

⑦讨论引产、早产与新生儿和早产儿相关并发症。


妊娠期GD患者的血压管理原则


所有类型的妊娠期GD患者都需要管理血压。妊娠期间,必须监测患者的血压,即便是轻度的肾功能异常,都会增加妊娠高血压的风险。更重要的是,在孕前期,血压>140/90mmHg时,胎儿的存活率会降低。为精确评估血压,除诊室血压外,患者还需接受诊室外血压策略。妊娠期高血压的诊断标准为,2次(间隔4小时)血压检查中,收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。


专家建议妊娠期GD患者的血压目标为130/80mmHg,除非收缩压<110mmHg、舒张压<70mmHg和/或出现低血压反应。不过目前,孕妇是否可以使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)还处于争论中,专家认可的观点主要有以下三种:①对于CKD或GD患者,应在妊娠后根据患者蛋白尿水平进行ACEI/ARB剂量调整;②妊娠前的备孕期应停用ACEI/ARB;③虽然,ACEI/ARB的早期暴露可能增加胎儿风险,但是高血压、基础疾病的影响也对肾脏和胎儿有风险,因此需个体化制定ACEI/ARB用药策略。


另外,专家总结了妊娠期GD患者可以使用的降压药物,于下表(表1)所示。


表1 妊娠患者可使用的降压药物

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特定GD患者的管理


1.MCD与FSGS


对于微小病变肾病(MCD)和局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)患者而言,目前无活动期妊娠的临床研究,仅有2个相关病例(均在2000年公布),因此专家无法提供有效建议。但对于MCD和FSGS病史患者而言,MCD和FSGS的复发风险较低。若妊娠期间复发,可根据患者情况静推激素(甲泼尼松龙0.5~1.0g,静脉给药,通常3次)和口服激素(0.5~1mg/kg/d)。可考虑静推后每日(或隔日)服用中等剂量的激素。此外,钙调神经磷酸酶抑制剂是一种替代治疗方案,但需要经常监测血药浓度。对于一些频繁复发的MCD患者而言,利妥昔单抗疗效较好,且与良好妊娠结局相关。


2.MN


关于膜性肾病(MN)的文献较旧,研究都是在20世纪70~80年代被公布的,且MN患者的妊娠结局较差,24%~35%患者的胎儿死亡,30%~43%患者发生早产,其主要原因为妊娠早期的自然流产。并且不排除母亲在妊娠期间发生肾功能恶化和重度先兆子痫的风险。


若MN患者意外怀孕,并有强烈的生育意愿,则应尊重,并给予严格监测。一线治疗方案为钙调神经磷酸酶抑制剂。对于钙调神经磷酸酶抑制剂无应答的患者,可给予环磷酰胺和CD20+抗体。上述药物并未有具体指南建议。此外,较少有患者在妊娠期间被诊断为MN。


3.C3G和Ig-MPGN


在现有膜增生性肾小球肾炎(MPGN)妊娠患者的数据中,MPGN的病因多为C3G和Ig。MPGN患者的妊娠发生严重结局的风险特别高:分别有10%~30%和2~10%的妊娠期MPGN患者发生一过性和不可逆的肾功能恶化;在整个妊娠期,10%~30%的儿童出现胎儿死亡;10%~30%的新生儿为早产儿或出现体重过低。值得注意的是,近期尚无相关研究。同时,也没有公开发表的数据支持补体系统会在妊娠期间被激活或上调。


总的来说,MPGN患者应谨慎妊娠,最好是处于GD症状较轻或缓解期时备孕。妊娠期间,当出现肾脏疾病临床症状或实验室检查结果恶化的情况,可选治疗方案包括口服糖皮质激素、甲泼尼松龙冲击治疗、硫唑嘌呤和钙调磷酸酶抑制剂。对于快速进展性新月体C3G和Ig-MPGN患者而言,依库珠单抗是一种可选疗法。


4.IgA肾病


免疫球蛋白A(IgA)肾病是全球最常见的原发性GD,发病高峰期在20~30岁期间,这也使得许多IgA肾病女性患者担心妊娠问题,但同时也积累了大量相关数据。这些数据表明,对肾功能保留的女性IgA肾病患者而言,妊娠对肾功能的影响有限,但不良妊娠结局与孕前肾功能水平、血压控制和蛋白尿水平相关。值得注意的是,在妊娠期间,IgA肾病患者极少发作血尿,因此需要仔细检查血尿的其他原因,及时诊断干预其他肾脏和尿路疾病。IgA肾病患者妊娠期间若发生肾功能异常,并排除其他原因后,可使用糖皮质激素、钙磷神经磷酸酶抑制剂和硫唑嘌呤


5.LN


2010年,一项纳入了2751例狼疮肾炎(LN)患者妊娠数据的大型Meta分析表明,狼疮发作(26%)、高血压(16%)、肾炎(16%)、先兆子痫(8%)和子痫(0.8%)、自然流产(16%)、死产(3.6%)、新生儿死亡(2.5%)和宫内生长受限(13%)是LN患者的主要风险。总体而言,妊娠成功率为77%,早产率为39%。妊娠前12个月无系统性狼疮活动或LN发作,则可以提高妊娠成功率,并降低上述不良结局的风险。


若妊娠期间新发LN,则建议使用羟氯喹、类固醇、硫唑嘌呤和钙磷神经磷酸酶抑制剂。对于重症或耐药患者,可使用利妥昔单抗,不建议使用贝利尤单抗、伏孢菌素和anifrolimab。


参考文献:

1. Fakhouri F, Schwotzer N, Cabiddu G, et al. Glomerular diseases in pregnancy: pragmatic recommendations for clinical management. Kidney Int. 2022 Dec 5:S0085-2538(22)01015-8.

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