2030年DKD治疗有何变化？抗炎治疗或成为重中之重

糖尿病肾病（DKD）在我国的发病率呈上升趋势，已成为终末期肾脏病（ESRD）的第二位病因，仅次于各种肾小球肾炎。值得注意的是，由于DKD患者存在各种复杂的代谢紊乱，一旦发展至ESRD时期，则可能比其他肾脏疾病更为棘手。然而，最近一系列研究发现，DKD以及糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）不仅仅是因为代谢异常所致，还与炎症密切相关。

2022年12月2日，Kidney International 发布了一项综述。该综述在结合现有临床证据后发现，导致DKD的病因不仅与高血糖、晚期糖基化终末产物（AGE）等代谢异常相关，也与炎症密切相关。专家们认为，抗炎药物将在未来DKD的管理中扮演重要角色，甚至预测在2030年，DKD的治疗重点将是抗炎治疗。本文回顾了DKD的病因与机制、现行治疗方案以及潜在DKD抗炎药物。

一、DKD的病因与机制

许多临床和临床前研究证据都表明，炎症在DKD的发生和发展中起到一定作用。代谢异常（如高血糖、AGE等）、次级介质的损伤（如血管紧张素II和醛固酮）以及肾细胞损伤或功能障碍会产生各种病理后果（如蛋白尿、Klotho生成减少、脂质蓄积），上述异常会激活免疫细胞，从而导致肾脏炎症。此外，这些异常还会使免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞、T和B淋巴细胞等富集于肾脏，并参与了糖尿病肾损伤的发病机制（图1）。

临床前研究发现，长期的代谢异常会导致表观遗传机制异常，例如激活NF-κB、toll样受体（TLRs）和造成氧化应激（NrF2）。在既往临床研究中，发现DKD患者以及糖尿病患者的相关促炎因子被激活，如肿瘤TNF-α。部分DKD患者的肾活检也发现NF-κB的激活与CCL-2的上调（图1）。临床前研究发现，靶向抑制NF-κB或CCL-2，则将减少糖尿病小鼠肾脏巨噬细胞的募集和活化，从而减少肾脏损伤。总的来说，促炎介质和炎症介质的释放，将导致肾小球硬化、肾小管纤维化，以及整个肾脏处于慢性炎症状态（图1）。

图1 糖尿病肾损伤的机制

备注：RAS为肾素-血管紧张素-醛固酮系统

二、现行治疗方案

目前，DKD的治疗手段包括RAS阻断剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）和钠葡萄糖共转运蛋白2受体抑制剂（SGLT-2i）。此外，一些胰高血糖素肽样受体激动剂（GLP-1RA）可减少蛋白尿。值得注意的是，减肥，特别是代谢手术和减轻体重的药物，可以一定程度的降低炎症介质的水平。然而，上述药物的靶点或非针对炎症介质本身。迄今为止，并未有相关药物或治疗手段可直接降低炎症介质水平，进而改善DKD患者肾功能。

三、潜在DKD抗炎药物

目前，共有18种潜在DKD抗炎药物正处于临床研究阶段，但由于疗效或决策不佳，部分药物已停止研发。本文仅讨论6种药物/治疗方案，其中包括了细胞疗法。

1.Nrf2活化剂

核转录因子，Nrf2是诱导抗氧化反应的主要调节因子，也可通过两种机制发挥抗炎作用的物质。它可抑制NF-κB和LRR和PYD结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体。在一项2期临床研究中发现，Nrf2活化剂，甲基巴多索隆可以提高DKD患者的估算肾小球滤过率（eGFR），但容量超负荷、血压升高、蛋白尿、食欲减退、体重减轻和低镁血症的发生风险升高。BEACON研究则因安全性问题而终止，终止的主要原因为容量超负荷。因此，有关甲基巴多索隆的研究方向转向心血管疾病发生风险较低的患者，如多囊肾病、Alport综合征以及无心血管危险因素的DKD患者（CKD G3~G4期）。

既往研究发现，日本DKD患者的心血管疾病发生风险低于西方国家，这或许是甲基巴多索隆在日本DKD患者中表现较好的原因。在TSUBAKI研究中，甲基巴多索隆增加了日本DKD患者的eGFR水平，但无患者死亡或发生心力衰竭。综上，甲基巴多索隆虽然可以提高eGFR，但对患者的心血管系统有较大负担，或不能适用于所有DKD或CKD伴糖尿病患者。

2.内皮素受体拮抗剂

内皮素-1（ET-1），是一种有效的血管收缩肽，可以与ETA和ETB，两种不同的受体结合。ETA具有促进血管收缩、炎症、纤维化和细胞增殖的作用，而ETB是其生理拮抗受体。ET-1可以激活免疫细胞（中性粒细胞）、内皮细胞和系膜细胞，激活NF-κB通路，上调黏附因子和细胞因子的基因转录。在临床前研究发现，内皮素受体拮抗剂可以降低小鼠的肾损伤和巨噬细胞浸润，并降低炎症生物标志物。

3期临床研究，SONAR研究发现，阿曲生坦减少了2型糖尿病患者的蛋白尿，但增加了心血管事件和死亡的发生风险。在仔细筛选，排除心血管高危风险患者后，阿曲生坦依然会增加患者外周水肿的发生风险。除了单用阿曲生坦外，与SGLT-2i合用可能会叠加肾脏的保护作用，并且减少心血管疾病负担。2期ZENITH-CKD研究旨在评估zibotentan + 达格列净对CKD（伴或不伴糖尿病）患者的疗效，目前还未有确切的研究结果。

3.可溶性鸟苷酸环化酶激活剂

CKD和DKD的氧化应激与一氧化氮（NO）、环鸟苷酸（cGMP）的生成和可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）信号通路降低相关。sGC激活剂可增加sGC对NO的敏感性，增加cGMP的产生，从而增强DKD患者体内的NO-sGC-cGMP信号，以达到减轻肾脏炎症和纤维化的目的。虽然，在临床前研究中，sGC激活剂疗效较好，但在临床研究中，sGC激活剂并不能降低CKD伴2型糖尿病患者的蛋白尿。

4.靶向细胞因子

大量既往研究表明，炎症细胞因子与DKD密切相关，因此抑制炎症因子的产生与释放可能保护患者肾脏功能。目前，并未有针对CKD或DKD患者，抑制炎症细胞因子的临床研究。但在自身免疫性疾病中，CCX140-B可以减少蛋白尿，同时，Baricitinib也可以减少蛋白尿和炎症生物标志物（CXCL10、CCL2、TNF-R1/2）的水平。

5.细胞凋亡信号调节激酶1

细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）和NF-κB诱导激酶（NIK）在炎症和肾脏疾病中有强有力的证据。Selonertib是一种ASK1抑制剂，已进入DKD2期临床开发阶段。在1期临床研究中，ASK1并未改善患者的eGFR，但在2期临床研究中，Selonertib组和安慰剂组的eGFR斜率分别为-2.29（0.58）和-3.49（0.58）ml/min/1.73㎡（P = 0.14）。目前，并未有3期临床研究的相关信息。

6.细胞疗法

间充质干细胞可在多种情况下调节炎症，包括DKD。目前，只有一些早期临床研究表明，注射同种异体的间充质干细胞在2型糖尿病以及DKD患者中是安全的，但疗效还需要更多研究。

总的来说，抗炎应在DKD治疗中占有一席之地。或许，在2030年，抗炎治疗将成为DKD以及CKD伴2型糖尿病的重要疗法。现在，除了研究抗炎药物外，还应该提高检测手段，明确何种细胞介质在DKD炎症反应中起主导作用，进而采用个体化的抗炎治疗方法。

参考文献：

1. 王宓,左力.糖尿病肾病诊治专家共识解读[J].临床内科杂志,2020,37(09):675-678

2. Rayego-Mateos S, Rodrigues-Diez R, Fernandez-Fernandez B, et al. Targeting inflammation to treat diabetic kidney disease: the road to 2030. Kidney Int. 2022 Dec 2:S0085-2538(22)01017-1.