2022年终盘点：NSCLC靶向治疗之ROS1篇
在过去十年中，晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的诊断测试、治疗和预后方面取得了重大进展。最重要的进展之一是确定了定义 NSCLC 子集的特定基因改变。2007 年首次描述了 NSCLC 中的ROS1重排。大约 1%-2% 的 NSCLC 患者存在这种重排，这已成为多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的成功靶点。2016 年，克唑替尼是美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的第一个用于治疗晚期ROS1 NSCLC 的 TKI。从那时起，恩曲替尼和劳拉替尼成为治疗选择。目前正在开发具有更好颅内活性的更有效的 TKI。下边我们将重点关注携带ROS1晚期NSCLC患者的用药管理，深入了解这一NSCLC亚组的新兴疗法。
01、克唑替尼（crizotinib）
根据⼏项临床前、回顾性和前瞻性研究的结果，克唑替尼多年来⼀直代表 ROS1 阳性 NSCLC⼀线治疗的金标准。NCCN指南自 2013 年1月起推荐克唑替尼用于 ROS1 阳性 NSCLC，FDA于 2016 年 3 月 11 日批准克唑替尼用于 ROS1 阳性 NSCLC。ROS1 的批准基于一项 I 期单臂研究 (PROFILE 1001)，该研究显示研究者评估的客观缓解率 (ORR) 为 72%（95% 置信区间 (CI) 58–84），独立放射学审查（IRR ) ORR 为 66% (95% CI 51–79)，IRR 中位反应持续时间 (DoR) 为 17.6 个月。2020年CSCO已将克唑替尼作为ROS1阳性的晚期NSCLC治疗I级推荐。
OO12-01研究【1】评估了克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC东亚患者的疗效及安全性，结果显示:IRR 的 ORR 为 71.7%（95% CI，63.0% 至 79.3%），其中 17 例完全缓解，74 例部分缓解。IRR 的中位无进展生存期为 15.9 个月（95% CI，12.9 至 24.0 个月）。该研究证明了在东亚 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者中使用克唑替尼具有临床意义的获益和持久反应。
一项研究【2】描述了接受克唑替尼治疗的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的真实世界结果。与临床试验相比，接受克唑替尼治疗的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者预后较差。研究发现中位总生存期为 36.2 个月，比 PROFILE 1001 短，但与东亚 (OO12-1) 临床试验相似。与临床试验中调查的人群相比，该真实世界人群年龄较大，吸烟者和 ECOG 体能状态较差的患者比例更高。尽管如此，研究结果支持克唑替尼在 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者人群中的临床获益。
02、恩曲替尼（entrectinib)
恩曲替尼是⽬前可⽤的另⼀种⼝服 TKI，可有效治疗ROS1 重排的 NSCLC， 由于其具有穿过⾎脑屏障的潜⼒，因此对脑转移特别有效。8月15日，中国国家药品监督管理局正式批准了恩曲替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。值得注意的是，在2022版CSCO指南制定时，恩曲替尼尚未在国内获批上市，因此推荐为一线治疗药物，但仅作为Ⅲ级推荐。
在针对恩曲替尼在ROS1融合阳性NSCLC中的长期疗效和安全性的综合分析中【3】显示：在168名ROS1 TKI初治患者中，中位生存期随访时间为29.1个月。ORR为68%;中位DoR为20.5个月。中位无进展生存期（PFS）为15.7个月，中位OS为47.8个月。在25例可测量基线CNS转移患者中，颅内ORR为80%（95%CI：59.3-93.2），中位颅内DoR为12.9个月，中位颅内PFS为8.8个月。在既往克唑替尼治疗仅中枢神经系统进展的18例患者中，2例达到部分缓解（11%），4例病情稳定（22%）。在该队列的 7 名可测量 CNS 疾病患者中，颅内 ORR 为 14%（1 例部分缓解）。
在最近2022年 IASLC 世界肺癌大会上【4】证明了恩曲替尼在ROS1融合阳性包括CNS转移的NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示172例接受恩曲替尼治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者的客观缓解率 (ORR) 为 67.4%，60 名基线 CNS 转移患者的客观缓解率 (ORR) 为 63.3%，而 112 名无基线脑部疾病患者的客观缓解率 (ORR) 为 69.6%。在67例接受恩曲替尼一线治疗的患者中 ORR 为 68.7%，中位 PFS 和 OS 分别为 17.7 和 47.7 个月。
03、塞瑞替尼(Ceritinib)
之前JCO就报道过塞瑞替尼针对ROS1重排的非小细胞肺癌患者的临床研究，研究共纳入32例晚期NSCLC患者，除2例患者外，所有患者均未接受过克唑替尼治疗。这些患者接受塞瑞替尼750mg/次，1次/日的治疗。
客观缓解率为62%（95% CI, 45%~ 77%），其中1例完全缓解，19例部分缓解；缓解持续时间为21.0个月（95% CI, 17~ 25个月）；疾病控制率为81%（95% CI, 65%~ 91%）。所有患者中位无进展生存期为9.3个月（95% CI, 0~ 22个月），未接受过克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为19.3个月（95% CI, 1~ 37个月）。中位总生存期为24个月（95% CI, 5~ 43个月）。
04、劳拉替尼(lorlatinib)
劳拉替尼是一种有效的脑渗透剂第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向 ALK 和 ROS1，对大多数已知耐药性具有临床前活性 ALK 和 ROS1 的突变。
2019年10月，《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。结果显示，总人群的ORR达到41%。未接受过靶向治疗的患者ORR达到62%，中位PFS（无进展生存期）为21个月。在11例脑转移患者中，颅内ORR为64%。40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中，ORR为35%，中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中，颅内ORR为50%。
05、瑞普替尼（Repotrectinib）
在TRIDENT-1试验中，探究了新一代的TKI药物瑞普替尼（Repotrectinib）作为单药治疗非小细胞肺癌患者的疗效。在总共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有6例达到了确诊反应（CR）。在该人群中报告的客观缓解率（ORR）为86％，缓解持续时间（DoR）为0.9个月至2个月。值得注意的是，在数据截止时，所有对治疗有反应的患者仍然有反应！
06、他来替尼(Taletrectinib)
2022 年 8 月 3 日，FDA 授予 taletrectinib 突破性疗法资格【5】，用于治疗未接受过 ROS1 抑制剂治疗或之前接受过克唑替尼治疗的晚期或转移性ROS1阳性 NSCLC成年患者。该名称基于正在进行的 2 期 TRUST 试验 (NCT04395677) 的结果，该试验评估了总体反应率 (ORR) 的主要终点和包括疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS) 在内的次要终点和安全性。
在 TRUST 中，克唑替尼初治患者的 ORR 为 92.5%，DCR 为 95.5%。克唑替尼预处理患者的 ORR 为 50.0%，DCR 为 78.9%。此外，在 5名 ROS1 G2032R 突变患者中，ORR 为 80%，其中 4 名达到部分反应，1 名达到稳定疾病。在具有可测量脑部病灶的患者中，颅内 ORR 为 91.7%，颅内 DCR 为 100%。两个队列均未达到中位 PFS。
07、卡博替尼(Cabozantinib)
卡博替尼是⼀种可⼝服的多靶点 TKI（对 AXL、KIT、MET、RET、ROS1、 VEGFR2、TIE2 有活性），⽬前可⽤于肾细胞癌和甲状腺髓样癌。卡博替尼在对克唑替尼和塞瑞替尼产⽣耐药性的 ROS1 阳性 NSCLC 患者中显⽰出疗效。报告了四名既往接受过治疗的患者（其中三名接受过克唑 替尼和⾊瑞替尼）的病例系列【6】的结果；在该系列中，卡博替尼在⼀名患者中实现了 100% DCR 和 OR，⽽中位 PFS 范围为 4.9 ⾄ 13.8 个⽉ 。
然⽽，尽管卡博替尼在克服获得性耐药ROS1突变⽅⾯取得了可喜的成果，但与其他 TKI 相⽐，该药物的特点是具有挑战性的毒性特征，报告的最常⻅ AE 是中性粒细胞减少、⼲⽪病和肺栓塞。
小结
总之，转移性 NSCLC 的治疗前景正在以令人难以置信的速度快速变化，ROS1重排也不例外。随着ROS1 TKI 的不断发展，治疗顺序变得更具挑战性。在治疗决策中需要权衡几个因素，例如 CNS 活性、耐药机制和耐受性。时至今日，克唑替尼和恩曲替尼是这些患者的标准一线治疗药物。劳拉替尼在二线环境中具有超适应症；然而，它缺乏抗G2032抗性突变的活性。确定克服这种突变的治疗策略至关重要。Repotrectinib 和 taletrectinib 是很有前途的下一代抑制剂，有可能靶向这种突变并改变ROS1 NSCLC 的治疗前景【7】。
参考文献
【1】Wu YL, Yang JC, Kim DW, Lu S, Zhou J, Seto T, Yang JJ, Yamamoto N, Ahn MJ, Takahashi T, Yamanaka T, Kemner A, Roychowdhury D, Paolini J, Usari T, Wilner KD, Goto K. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1405-1411. doi: 10.1200/JCO.2017.75.5587. Epub 2018 Mar 29. PMID: 29596029.
【2】Waterhouse D, Iadeluca L, Sura S, Wilner K, Emir B, Krulewicz S, Espirito J, Bartolome L. Real-World Outcomes Among Crizotinib-Treated Patients with ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Community Oncology-Based Observational Study. Target Oncol. 2022 Jan;17(1):25-33. doi: 10.1007/s11523-021-00860-z. Epub 2021 Dec 29. PMID: 34964940; PMCID: PMC8783880.
【3】https://oncology.medicinematters.com/wclc-2022/non-small-cell-lung-cancer/startrk-alka-advanced-nsclc-ros1-entrectinib/23369710
【4】.Drilon A, Chiu CH, Fan Y, Cho BC, Lu S, Ahn MJ, Krebs MG, Liu SV, John T, Otterson GA, Tan DSW, Patil T, Dziadziuszko R, Massarelli E, Seto T, Doebele RC, Pitcher B, Kurtsikidze N, Heinzmann S, Siena S. Long-Term Efficacy and Safety of Entrectinib in ROS1 Fusion-Positive NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022 Apr 29;3(6):100332. doi: 10.1016/j.jtocrr.2022.100332. PMID: 35663414; PMCID: PMC9160474.
【5】.https://oncology.medicinematters.com/wclc-2022/non-small-cell-lung-cancer/startrk-alka-advanced-nsclc-ros1-entrectinib/23369710
5.https://www.onclive.com/view/taletrectinib-shows-promising-orr-and-tolerability-in-ros1-nsclc
【6】Sun TY, Niu X, Chakraborty A, Neal JW, Wakelee HA. Lengthy Progression-Free Survival and Intracranial Activity of Cabozantinib in Patients with Crizotinib and Ceritinib-Resistant ROS1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2019 Feb;14(2):e21-e24. doi: 10.1016/j.jtho.2018.08.2030. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30217491.
【7】https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/OP.20.00819
