一种酶虽然能抵御病毒，但也可能加速癌症进化

威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究表明，一种保护人类细胞免受病毒侵害的酶可以通过引起癌细胞的无数突变，帮助推动癌症向更严重的恶性发展。这一发现表明，这种酶可能是未来癌症治疗的潜在靶点。

在这项12月8日发表在《癌症研究》(Cancer Research)上的新研究中，科学家们使用了膀胱癌的临床前模型，研究了一种名为APOBEC3G的酶在促进疾病发展中的作用，发现它显著增加了肿瘤细胞的突变数量，提高了膀胱癌的遗传多样性，加快了死亡率。

“我们的研究结果表明，APOBEC3G是膀胱癌进化的一个重要因素，应该被视为未来治疗策略的一个目标，”该研究的资深作者Bishoy M. Faltas博士说，他是威尔康奈尔医学的细胞和发育生物学助理教授，也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心专门研究尿路上皮性癌症的肿瘤学家。

APOBEC3酶家族能够通过化学修饰胞嘧啶核苷酸(遗传密码中的字母“C”)来突变RNA或DNA。这可能导致在该位置产生错误的核苷酸。包括APOBEC3G在内的这些酶的正常作用是对抗像hiv这样的逆转录病毒——它们试图通过突变病毒基因组中的胞嘧啶来阻碍病毒的复制。

这些酶固有的危险性表明，必须有某种机制来防止它们伤害细胞DNA。然而，从大约十年前开始，研究人员使用新的DNA测序技术开始在癌症背景下的细胞DNA中发现广泛的APOBEC3G型突变。在2016年的一项对人类膀胱肿瘤样本的研究中，同时也是英格兰精确医学研究所膀胱癌研究主任、桑德拉和爱德华·梅耶癌症中心成员的Faltas博士发现，这些肿瘤中很大一部分突变与APOBEC3G有关，而且这些突变似乎在帮助肿瘤逃避化疗的影响方面发挥了作用。

这些发现指出了癌症通常利用APOBEC3s突变其基因组的可能性。这不仅可以帮助它们获得癌症生长所需的所有突变，还可以增强它们的多样化和“进化”能力——使它们能够在免疫防御、药物治疗和其他不利因素的情况下进一步生长和扩散。

在这项新研究中，Faltas博士和他的团队，包括第一作者，博士后研究助理Weisi Liu博士，通过直接的因果实验解决了APOBEC3G在膀胱癌中的具体作用。

APOBEC3G是一种人类酶，小鼠身上没有，所以研究小组敲除了小鼠身上唯一的APOBEC3G型酶的基因，用人类APOBEC3G的基因取而代之。研究人员观察到，当这些APOBEC3G小鼠暴露于一种模拟香烟烟雾中的致癌物的促进膀胱癌的化学物质中时，它们更有可能患上这种形式的癌症(76%患上癌症)，而相比之下，APOBEC3G基因被敲除且没有被替换的小鼠(53%患上癌症)。此外，在30周的观察期间，所有基因敲除小鼠都存活了下来，而近三分之一的APOBEC3G小鼠死于癌症。

令他们惊讶的是，研究人员发现，小鼠细胞中的APOBEC3G存在于细胞核中，细胞核中使用“光学切片”显微镜技术保存细胞DNA。以前，这种蛋白质被认为只存在于细胞核外。他们还发现，APOBEC3G小鼠的膀胱肿瘤的突变数量是纯敲除小鼠的肿瘤的两倍。

通过鉴定APOBEC3G的特定突变特征，并将其映射到肿瘤基因组中，研究小组发现了充分的证据，表明该酶在肿瘤中造成了更大的突变负担和基因组多样性，这可能是APOBEC3G小鼠中更高的恶性肿瘤和死亡率的原因。Liu博士说:“我们在这些肿瘤中发现了由APOBEC3G引起的明显突变特征，这与APOBEC3家族的其他成员引起的特征不同。”

最后，研究人员在广泛使用的人类肿瘤DNA数据库癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas)中寻找APOBEC3G的突变特征，发现这些突变似乎在膀胱癌中很常见，并且与更糟糕的结果有关。

Faltas博士说:“这些发现将为未来通过药物靶向APOBEC3酶来限制或引导肿瘤进化的努力提供信息。”