Science子刊：阐明了“世界上最昂贵的疾病之一”如何导致细胞死亡

               

败血症是一种危及生命的疾病，由身体对感染的过度反应引起，导致它损伤自己的组织和器官。已知的第一次提到“败血症”可以追溯到2700多年前，当时希腊诗人荷马用它作为单词“sepo”的衍生词，意思是“我腐烂了”。

尽管人们对败血症背后的免疫机制有了巨大的了解，但它仍然是一个主要的医疗问题，每年影响美国75万人，全球近5000万人。2017年，败血症在全球造成1100万人死亡，是美国最昂贵的疾病，每年花费超过数百亿美元。

我们是研究某些类型的细菌在感染期间如何与细胞相互作用的研究人员。我们想确切地了解过度反应的免疫反应是如何导致有害甚至致命的影响，如败血症。在我们最近发表在《Science Immunology》上的研究中，我们发现了可能引发败血症死亡的细胞和分子。

TNF在自身免疫和败血症中的作用

当免疫细胞识别入侵病原体的成分时，人体对感染的反应就开始了。然后这些细胞释放细胞因子等分子，帮助消除感染。细胞因子是一组广泛的小蛋白质，可以招募其他免疫细胞到感染或损伤部位。

虽然细胞因子在免疫反应中起着重要作用，但过度和不受控制的细胞因子产生可导致与败血症相关的危险细胞因子风暴。细胞因子风暴首先出现在移植物抗宿主病的背景下，由移植并发症引起。它们也可能发生在病毒感染期间，包括COVID-19。这种不受控制的免疫反应可导致多器官衰竭和死亡。

在现有的数百种细胞因子中，肿瘤坏死因子(TNF)是最有效的，在过去近50年里被研究得最多的。

肿瘤坏死因子之所以得名，是因为当免疫系统受到一种叫做柯利毒素的细菌提取物刺激时，它能诱导肿瘤细胞死亡。柯利毒素是以一个多世纪前发现这种毒素的研究人员命名的。这种毒素后来被认为是脂多糖，或称为LPS，是某些类型细菌外膜的一种成分。LPS是已知TNF最强的触发因子，TNF一旦处于警戒状态，就会帮助免疫细胞招募到感染部位，以消灭入侵的细菌。

在正常情况下，TNF促进细胞存活和组织再生等有益过程。然而，必须严格调控TNF的产生，以避免持续的炎症和免疫细胞的持续增殖。不受控制的TNF产生可导致类风湿关节炎和类似炎症状况的发展。

在感染条件下，TNF也必须严格调控，以防止炎症和过度活跃的免疫反应造成过度的组织和器官损伤。当感染期间TNF不受控制时，会导致败血症。几十年来，感染性休克的研究都是通过调查对细菌LPS的反应来建模的。在该模型中，LPS激活某些免疫细胞，从而触发炎症细胞因子(特别是TNF)的产生。这会导致免疫细胞过度增殖、聚集和死亡，最终导致组织和器官损伤。太强烈的免疫反应不是一件好事。

研究人员已经证明，阻断TNF活性可以有效治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎和炎症性肠病。过去几十年，TNF阻滞剂的使用急剧增加，市场规模约为400亿美元。

然而，TNF阻滞剂未能成功预防COVID-19感染和败血症引起的细胞因子风暴。这在一定程度上是因为，尽管经过了多年的研究，TNF究竟是如何触发其对人体的毒性作用的，人们仍然知之甚少。

研究败血症可能会为TNF如何介导免疫系统对感染的反应提供一些线索。在急性炎症情况下，如败血症，TNF阻滞剂不能很好地解决TNF过剩。然而，对小鼠的研究表明，中和TNF可以防止动物死于细菌性LPS。尽管研究人员还不了解这种差异的原因，但它强调了进一步了解TNF如何导致败血症的需要。

已知骨髓中产生的血细胞或髓系细胞是TNF的主要生产者。所以我们想知道髓细胞是否也介导TNF诱导的死亡。

首先，我们确定了哪些特定的分子可能对TNF诱导的死亡提供保护。当我们给小鼠注射致死剂量的TNF时，我们发现缺乏TRIF或CD14(这两种蛋白质通常与细菌LPS的免疫反应相关，但与TNF无关)的小鼠存活率有所提高。这一发现与我们早期的工作相吻合，我们发现这些因素是一种蛋白质复合物的调节因子，该蛋白复合物控制着LPS对细胞死亡和炎症的反应。

接下来，我们想弄清楚哪些细胞参与了TNF诱导的死亡。当我们在两种特定类型的髓系细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)中缺乏这两种蛋白质的小鼠中注射致死剂量的TNF时，小鼠的败血症症状减轻，生存率提高。这一发现将巨噬细胞和中性粒细胞定位为TNF介导小鼠死亡的主要触发因素。

我们的研究结果还表明TRIF和CD14是脓毒症的潜在治疗靶点，具有减少细胞死亡和炎症的能力。