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分子生物学



人类性别逆转的分子机制

2022-12-28分子生物学


  

印第安纳大学医学院的研究人员在一种男性特异性蛋白质-DNA复合体中发现了一种分子“夹紧”机制,这种复合体的突变会导致性别逆转:孩子有XY染色体但身体是女性,这种情况被称为斯威尔综合征。这种夹钳利用了一种水分子,在男性发育初期连接男性因子(SRY)和DNA控制位点。

研究重点是SRY(酪氨酸)中一个保守的芳香残基被一个密切相关的芳香残基(苯丙氨酸)微妙地取代。临床突变,由一个可生育的XY父亲和他不育的XY女儿共享,将胚胎男性开关置于遗传功能的边缘。这两个芳香环在蛋白质结构上似乎是可互换的,但它们在蛋白质-DNA复合物中锚定桥接水分子的能力不同。

生物化学和分子生物学系主任、医学博士迈克尔·韦斯(Michael Weiss)说:“SRY是一个关键酪氨酸中的氧原子,失去一个原子会损害男性发育的健壮性。通常情况下,父亲有XY染色体,女儿有XX染色体,但在一些家庭中,女儿可能有XY染色体,因为SRY基因发生了突变。性染色体可以在进化的时间尺度上退化,导致新的上游开关被招募,因为男性决定通路向后生长。从生物化学的角度来看,这些最初的步骤可能是微不足道的。”

在这项研究中,研究人员重点研究了SRY DNA结合域的72位,这在以前没有被认为是特别感兴趣的位置。然而,研究人员发现,酪氨酸在这个位置可以使水介导的动力学钳的操作,延长蛋白质-DNA复合物的寿命。这种机制在所有哺乳动物SRY因子中都是保守的,并且在多细胞(和一些单细胞)动物的相关开关因子家族中广泛观察到。后一个家族被称为“SOX”(SRY相关HMG盒子),是后生动物模式和发育的基础。

研究人员最近在《内分泌学前沿》杂志上发表了两篇关于他们工作的论文。第一篇文章描述了他们对72号盒子的研究结果,第二篇文章描述了水介导的钳位机制是如何工作的。Weiss说他们称之为“humpty-dumpty”模型,因为在没有水介导的钳子的情况下,男性决定的蛋白质- DNA复合物会加速分解。

“因为SRY的正常和突变版本在标准实验分析中非常相似,”生物化学和分子生物学系助理研究教授、这项新研究的第一作者Joseph D. Racca博士说。“发现水介导的机制花了几年时间。该系统中边界水分子的分子动力学(MD)模拟提供了关键的见解。”

Weiss说:“在MD模拟中,一个独特的水分子被酪氨酸锚定,作为连接DNA的桥梁:这个特殊的水合作用位置占据了数千皮秒,然后它就会离开。但随后,散装溶剂中的另一个水分子几乎会立即跳到它的位置,恢复桥梁。”

从酪氨酸到苯丙氨酸的微妙变化改变了这种水合作用,从72号位置传播的扰动预计会破坏结构域尾部连续的蛋白质-DNA接触。分离尾巴会加速蛋白质- DNA复合物的解离,可能是目标基因上的男性特异性基因调控组合。

由于Swyer综合征而导致性别分化差异的XY女性儿童缺乏功能性卵巢,并有患罕见形式的早发型性腺癌的风险。认识到这种综合征非常重要,可以在癌症开始前进行手术切除性腺。除此之外,患病女性的子宫和产道都是正常的,因此她们可以在捐赠的卵子体外受精后生育孩子。

Weiss说类似的突变也会发生在SOX基因中,导致各种出生缺陷或疾病。

Weiss说:“Swyer突变提供了线索,帮助我们了解广泛的SOX疾病,并可能为不同的医学领域(如再生医学或癌症)带来更大的改进方案。因此,这一发现远远超出了性别决定的范畴,因为SRY是一种原型开关。”



Yen-Shan Chen, Joseph D. Racca, Michael A. Weiss. Tenuous Transcriptional Threshold of Human Sex Determination. I. SRY and Swyer Syndrome at the Edge of Ambiguity. Frontiers in Endocrinology, 2022; 13 DOI: 10.3389/fendo.2022.945030

Joseph D. Racca, Deepak Chatterjee, Yen-Shan Chen, Ratan K. Rai, Yanwu Yang, Millie M. Georgiadis, Elisha Haas, Michael A. Weiss. Tenuous transcriptional threshold of human sex determination. II. SRY exploits water-mediated clamp at the edge of ambiguity. Frontiers in Endocrinology, 2022; 13 DOI: 10.3389/fendo.2022.1029177


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