MODY3型糖尿病的触发因素:胰岛素高分泌先于胰腺β细胞衰竭

从医学的角度来看，糖尿病有不同的类型。成熟期发病型糖尿病(MODY)是一种罕见的单基因(由单一基因突变遗传引起)类型的糖尿病，占糖尿病病例的1-2%。MODY3是高加索人群中最常见的单基因糖尿病，它是由转录因子HNF1A突变引起的。由于β细胞胰岛素分泌紊乱，患者逐渐发展为高血糖，其特征是高血糖水平。然而，发病机制，即疾病是如何发展的，仍然是未知的。

为了以最好的方式治疗糖尿病患者，有必要了解疾病机制。3型糖尿病(MODY3)是一种单基因遗传形式的糖尿病，由HNF1A基因的遗传缺陷引起。结果是渐进的β(β)电池故障导致发病以高血糖为主，也称高血糖。为什么HNF1A突变会导致MODY3型糖尿病?慕尼黑Helmholtz糖尿病中心翻译干细胞研究所(ITS)所长Henrik Semb领导的研究小组研究了这一问题，并可能确定MODY3糖尿病发病的新的致病机制。研究结果发表在《Cell Stem Cell》杂志上。   

研究人员Henrik Semb和他的团队使用患者来源的干细胞来研究为什么HNF1A突变逐渐导致MODY3糖尿病。科学家在MODY3中发现了糖尿病发病的新致病机制。研究的MODY3突变导致β细胞胰岛素分泌过多。这是一项关键的发现，将有助于防止突变携带者患上糖尿病。

MODY3更有效的膜去极化β细胞  

MODY3患者的表型是非常异质性的，除其他外，这反映在发病年龄高度可变上。尽管有许多努力试图了解MODY3的潜在疾病机制，但对疾病发病的决定因素知之甚少。更好地了解是什么引发了MODY3患者的糖尿病，这为延迟甚至预防这种疾病的靶向治疗开辟了道路。

使用患者特异性诱导多能干细胞(iPSCs)，第一作者Florian Hermann和Maya Kjærgaard以及他们的同事总结了胰岛素分泌对膜去极化剂磺酰脲的敏感性，这是一种在MODY3患者中常见的现象。出乎意料的是，MODY3患者特异性HNF1A+/R272C β细胞移植到小鼠体内后，在体外和体内都表现出过量的胰岛素分泌。与健康的兄弟姐妹相比，人类HNF1A突变携带者的出生体重有增加的趋势。MODY3 β细胞中钾通道，特别是KATP通道的表达减少，钙信号通路增加。此外，通过药理学靶向ATP敏感的钾通道或低压激活的钙通道来拯救胰岛素高分泌表型，表明更有效的膜去极化是MODY3 β细胞胰岛素高分泌的基础。

预防或延迟糖尿病发作的关键见解  

这项研究强调了患者特异性iPSCs作为研究早期疾病机制的平台的重要性，为个性化医疗铺平了道路。该结果强调了早期识别HNF1A突变携带者高胰岛素血症的重要性。高胰岛素血症是血液中胰岛素浓度异常高的一种情况。这会导致血糖水平降低，如果过低可能会危及生命。

有了这些知识，Henrik Semb周围的研究人员为进一步调查铺平了道路，以测试在携带HNF1A突变的新生儿中预防高胰岛素血症的治疗方法(如饮食或药物)是否会延迟甚至预防日后患MODY3型糖尿病。

An insulin hypersecretion phenotype precedes pancreatic β cell failure in MODY3 patient-specific cells