Science子刊发现囊性纤维化药物有助于治疗肺炎

SARS-CoV-2和肺炎球菌等病原体可引起严重肺炎。如果这时气道充满液体，病人就有发展为急性呼吸窘迫综合征的危险。Charité – Universitätsmedizin Berlin的研究人员现在已经发现了引发肺部积液的分子机制。这也让他们发现了一种潜在的新疗法:一种囊性纤维化药物在实验室实验中被证明是有效的，这让人们有希望用于治疗肺炎，而不管引起肺炎的病原体是什么。这项研究已经发表在该杂志上科学转化医学*．  

肺炎是肺部积液最常见的原因。这种情况被称为肺水肿，导致部分空气空间充满液体而不是空气，这阻止了它们交换气体的工作。病人呼吸困难，身体无法获得足够的氧气。诊断为急性呼吸窘迫综合征，简称ARDS。“尽管有先进的医疗程序，但大约40%的ARDS患者死于重症监护。问题是抗生素、抗病毒药物和免疫调节疗法很少有足够好的效果，”研究负责人Wolfgang Kuebler教授说，他是Charité生理学研究所的所长。“这就是为什么我们在研究中采取了非常不同的方法。我们没有把重点放在病原体上，而是集中在加强肺部血管的屏障功能上。”这是有道理的，因为它们是肺水肿的液体来源。肺血管变得可渗透，允许血液中的液体流入周围组织，从而淹没气道。

但究竟是什么导致了这种情况呢?潜在的分子机制是什么?Kuebler教授领导的Charité研究小组着手回答这些问题。他们用细胞、肺组织和分离的肺进行了实验。这项研究集中在CFTR氯通道上，科学家们知道它主要存在于我们气道的粘膜细胞中。在那里，它在保持粘液稀薄方面发挥着重要作用，这样粘液就可以很容易地排出。研究人员现在首次证明，肺部血管中的细胞也有CFTR，并且在肺炎中CFTR的存在大大减少。

为了弄清楚CFTR在肺血管中起什么作用，以及氯离子通道丢失时分子水平上发生了什么，研究人员用抑制剂阻断了通道，并规定了细胞中氯离子的数量。然后，他们使用了一种被称为免疫荧光成像的特殊成像技术:“我们看到，抑制CFTR引发了分子级联，最终导致肺血管开始泄漏，”Lasti Erfinanda博士说，他也是生理学研究所的工作人员，也是该研究的主要作者。“所以CFTR实际上在肺水肿的发展中起着非常关键的作用。”

研究结果表明，CFTR的损失导致氯离子在细胞中积聚，因为它停止从细胞中运输出去。过量的氯化物触发信号，最终导致钙通过钙通道不受控制地流入细胞。“钙浓度的增加会导致血管细胞收缩——就像钙对肌肉细胞的作用一样，”Kuebler教授解释说。“这会导致细胞之间出现间隙，从而使液体从血管中溢出。因此，氯离子通道对于维持肺血管的屏障功能至关重要。”
 
然后，研究小组提出了另一个问题:它们如何减弱或预防肺炎引起的肺血管中氯通道的丢失?为了回答这个问题，研究人员使用了一种被归类为CFTR调节剂的治疗剂，目前用于治疗囊性纤维化。在囊性纤维化患者中，基因突变阻止CFTR氯通道在气道粘膜细胞中正常工作，导致粘液非常粘稠。“Ivacaftor是一种增加氯通道打开几率的药物，有助于粘液在气道中流动，”Erfinanda医生说。“我们想看看它是否也会对肺部血管中的细胞产生积极影响。”

Ivacaftor确实使氯离子通道更加稳定:与肺部炎症过程通常引起的降解相比，Ivacaftor减少了氯离子通道的降解。在动物模型上的实验也显示了同样的效果:使用ivacaftor治疗增加了严重肺炎的存活概率，减少了肺损伤，并且比不使用该药物治疗的症状要轻得多，总体状况也好得多。Kuebler教授说:“我们真的没想到它会这么好。我们希望我们的发现将为临床试验铺平道路，以测试CFTR调节剂对肺炎患者的疗效。如果这种有前途的、不依赖病原体的治疗方法进入临床实践，它将使大量患者受益，并防止肺炎危及生命——即使是在未知病原体的情况下。”

Kuebler教授和他的团队目前正在计划研究项目，旨在开发基于CFTR信号通路的其他潜在疗法。他们还将研究哪些患者患ARDS的风险较高，这样他们就可以为这些患者提供预防性的、个性化的治疗。

Loss of endothelial CFTR drives barrier failure and edema formation in lung infection and can be targeted by CFTR potentiation