Nature Cancer揭示了慢性血癌如何转变为侵袭性疾病

一种慢性白血病可以潜伏多年。一些患者可能需要治疗来控制这种类型的血癌——称为骨髓增生性肿瘤(MPN)，而另一些患者可能需要经过长时间的观察等待。但对于一小部分患者来说，这种缓慢的疾病可能会转变为一种侵略性的癌症，称为继发性急性髓系白血病，这种癌症几乎没有有效的治疗方案。人们对这种转变是如何发生的知之甚少。

但现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了从慢性白血病向侵袭性白血病转变的一个重要转折点。他们已经证明，在具有该疾病模型的小鼠和具有取自人类患者的肿瘤样本的小鼠中，阻断过渡途径中的一个关键分子可以防止这种危险的疾病进展。

这项研究发表在12月29日的《自然癌症》杂志上。

“继发性急性髓系白血病的预后很糟糕，”资深作者Stephen T. Oh博士说，“几乎每一个有骨髓增生性肿瘤病史的急性白血病患者都会死于这种疾病。因此，我们研究的主要重点是更好地了解这种从慢性疾病到侵袭性疾病的转变，并为这些患者开发更好的治疗方法，并希望为这些患者提供预防策略。”

这项研究表明，抑制这种被称为DUSP6的关键过渡分子有助于克服这些癌症通常对JAK2抑制剂产生的耐药性，JAK2抑制剂是通常用于治疗它们的疗法。JAK2抑制剂是一种抗炎疗法，也用于治疗类风湿性关节炎。

“这些患者通常使用JAK2抑制剂治疗，但尽管采用了这种治疗，他们的疾病仍在进展，所以我们也在试图确定即使在JAK2抑制的情况下，疾病是如何恶化的”。

研究人员对这些肿瘤的遗传学进行了深入研究，包括在缓慢的慢性阶段和在患者服用JAK2抑制剂时疾病转化为侵袭性形式之后。在本研究分析的40例肿瘤患者中，DUSP6基因高度表达。

使用遗传技术删除DUSP6基因可以防止这种癌症模型小鼠向侵袭性疾病的转变。研究人员还测试了一种抑制DUSP6的药物化合物，并发现这种化合物(仅用于动物研究)在两种不同的癌症小鼠模型和从患者身上取样的人类肿瘤小鼠中阻止了慢性疾病向侵袭性疾病的进展。在这些模型中，通过基因和药物降低DUSP6水平也能减少炎症。

由于抑制DUSP6的药物无法用于人类临床试验，Oh和他的同事们对探索抑制DUSP6下游激活的另一种分子的治疗方法很感兴趣，他们发现这种分子也是延续DUSP6的负面影响所必需的。在临床试验中，有一些药物可以抑制这种下游分子，即RSK1。Oh的团队对研究这些药物有兴趣，因为它们有可能阻止从慢性疾病到侵袭性疾病的危险转变，并解决对JAK2抑制的耐药性。

Oh说:“未来的临床试验可能会招募正在服用JAK2抑制剂的骨髓增生性肿瘤患者，尽管如此，仍有证据表明他们的疾病恶化。”“到那时，我们可能会将目前正在试验中的RSK抑制剂类型添加到他们的治疗中，看看是否有助于阻止疾病发展为侵袭性继发性急性髓系白血病。一种新开发的RKS抑制剂正在进行乳腺癌患者的一期临床试验，所以我们希望我们的工作为开发这种慢性血癌患者的新治疗策略提供了一个有前景的基础。”

文章标题

DUSP6 mediates resistance to JAK2 inhibition and drives leukemic progression