他汀不耐受，该如何管理血脂？这篇文章说清楚了！

高脂血症是冠心病发生和发展过程中最重要的危险因素之一，也是一个可以干预的危险因素。降脂治疗是重要的心血管疾病一级和二级预防策略。尽管指南通常推荐特定的LDL-C治疗目标，但在许多情况下，LDL-C越低越好。这时，降脂药物的选择尤为重要。他汀是目前临床中应用最为广泛的降脂药物，然而有部分患者会出现不耐受现象。出现他汀不耐受应如何管理？还有哪些新的治疗选择呢？

他汀不耐受和相关副作用，你了解多少？

他汀仍然是降低胆固醇的首选药物。他汀类药物在降低动脉粥样硬化疾病发病率和死亡率方面获得了大量循证支持，是一线降胆固醇药物。一项大型荟萃分析发现，持续5年的中等或高强度他汀治疗将LDL-C每降低1 mmol/L（约40 mg/dL），动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险降低21%。然而，他汀类药物的副作用，特别是肌肉相关症状影响了其治疗依从性，使一些患者无法使用目标剂量。

有研究估计，20%的患者因为肌肉症状无法耐受他汀治疗。但是目前关于他汀类药物不耐受的大部分数据都来自观察性研究，而一项随机对照试验的荟萃分析发现，接受他汀治疗者的停药率与安慰剂组无显著差异（OR 0.99；95%CI 0.93-1.06），肌病发生率也相似（OR = 1.2，95% CI = 0.88-1.62，p = 0.25）。SAMSON试验结果显示，服用他汀过程中所出现的不适症状有90%与他汀无关，而是由反安慰剂效应所致。根据美国食品和药物管理局（FDA）不良事件报告系统和其他大型真实世界数据库，肌痛、肌炎和横纹肌溶解的发生率很少见。

随机对照试验和观察性数据之间的不一致数据可能是由于随机对照试验纳入的人群健康状况更好，更年轻，并且早期的试验使用的他汀剂量与临床实践相比较小。

他汀相关肌痛的危险因素包括年龄较大、女性、他汀相关肌痛家族史、饮酒和风湿病。某些药物会增加风险，包括秋水仙碱、维拉帕米、地尔硫䓬、贝特类药物、蛋白酶抑制剂、唑类等。

关于非肌肉相关的副作用，周围神经病很少见，在服用高剂量他汀的患者中肝功能障碍很罕见，主要是实验室指标的改变，有研究显示糖尿病风险略有增加；此外，认知功能改变、出血性卒中、肾功能不全、白内障、恶性肿瘤和肌腱炎与他汀治疗的相关性仍然未获证实。

他汀不耐受的管理，该放弃他汀吗？

对于他汀不耐受的识别和管理是一个挑战。河北省人民医院郭艺芳教授指出，不要轻易确认患者不能耐受他汀，更不要轻易放弃他汀治疗的机会。他汀不耐受的管理策略包括换用另一种他汀、调整剂量、调整饮食以及使用其他药物。

1. 确认他汀不耐受

对于怀疑有他汀不耐受的患者，应停用他汀类药物，在2周内监测症状是否缓解。应询问患者饮酒和营养药物情况。全面审视患者所应用的治疗药物，停用不必要的药物，特别是成分不明、疗效不确切的药物，药物之间相互作用是导致不耐受他汀治疗的常见原因。

2周后，若症状消失，可以采用较低的剂量重新开始同一种他汀治疗，或者换用另一种他汀。

2. 尝试另一种他汀

可更换另一种药代动力学与代谢途径不同的他汀。不能耐受一种他汀的患者，更换另一种他汀后有可能良好的耐受。

他汀类药物的药理学特征可能存在显著差异，亲脂性他汀可以非选择性地扩展到肝外组织，如肌肉，因此肌肉症状发生率可能会增加；亲水性他汀能够被主动转运到肝细胞中，例如普伐他汀和瑞舒伐他汀，其肌肉症状发生率相对较低。对于出现肌痛的患者，由亲脂性他汀改为亲水性他汀是一种合理的选择。

3. 调整用量

对于有他汀相关肌肉症状的患者以及有严重肌肉毒性病史和肌酸激酶显著升高的患者，也可以考虑间歇给药而不是每天给药。半衰期长的他汀类药物，如瑞舒伐他汀，可能是间歇给药的不错选择。

研究发现，间歇给药可使LDL-C降低约20%-40%，但对心血管结局的影响尚未确定。一项针对他汀不耐受患者的大型单中心研究结果显示，间歇给药有降低死亡率的趋势。

此外，不能耐受某种他汀，间隔一段时间后可再次尝试，部分患者会能够耐受。不能耐受常规剂量、但能够耐受小剂量他汀治疗者，可在此基础上加用依折麦布，提高LDL-C达标率。

绝对不耐受，可选择非他汀类降脂药物

对于以最低剂量试用两种不同他汀后症状仍然持续存在的患者，可能属于绝对不耐受，应考虑使用非他汀类药物，包括依折麦布、bempedoic acid和PCSK9抑制剂。

表1 非他汀类降脂药

1. PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂可将LDL-C水平降低多达60%，并降低心血管事件的风险。多项研究评估了PCSK9抑制剂对他汀相关肌肉症状患者的疗效（表2）。这些发现表明，PCSK9抑制剂可以作为他汀不耐受患者降低LDL-C水平的替代策略。对于他汀不耐受患者，PCSK9抑制剂可能优于减少他汀剂量、调整饮食等其他策略。

表2 PCSK9抑制剂试验

• a 所有试验均使用依折麦布10mg/d作为非他汀类对照药

2. Bempedoic acid

2020年，FDA批准Bempedoic acid用于治疗高胆固醇血症。CLEAR 3期随机安慰剂对照试验中，对于他汀不耐受患者，Bempedoic acid联合依折麦布与单用依折麦布相比，可使LDL-C降低28.5%，non-HDL-C降低23.6%，总胆固醇降低18%，载脂蛋白B降低19.3%，C反应蛋白降低31%。

正在进行的CLEAR Outcomes研究评估Bempedoic acid对心血管结局的影响，拟纳入14,000多名他汀不耐受且心血管疾病高风险的患者，随机分配接受Bempedoic acid或安慰剂治疗。研究结果预计将于2023年公布。

除了上述两类药物，Inclisiran和Evinacumab两种新型药物也值得关注。

文献索引：Oltion Mesi, Charlie Lin, Haitham Ahmed, et al. Statin intolerance and new lipid-lowering treatments. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2021, 88 (7): 381-387.