Science子刊：生物钟紊乱可直接加速结直肠癌进展！

导读：据报道，年轻人患结直肠癌（CRC）的机率呈现惊人增长趋势;然而，其潜在的分子机制仍未定义。幼发性结直肠癌的疑似危险因素包括环境因素，如生活方式和饮食习惯，均会影响生物钟。在一项新的研究中，研究人员确定了生物钟如何影响细胞生长，代谢和肿瘤进展。他们的研究还揭示了生物钟的破坏如何影响基因组的稳定性和突变，从而进一步驱动肠道中的关键肿瘤发展。

这项研究的标题是“Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer”，于8月10日发表在《Science Advances》杂志上。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2389

研究背景

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根据美国国立卫生研究院的数据，年轻人中早发性结直肠癌的发病率出现了惊人的上升。今天，近10%的CRC病例现在在50岁以下的人群中被诊断出来，而且这一趋势正在稳步上升。可疑的危险因素包括环境因素，如生活方式和饮食因素，已知会影响生物钟。

“作为一个社会，我们长期暴露于影响我们生物钟的几个环境因素下，包括夜班工作，长时间的光照，睡眠/觉醒周期的变化和喂养行为的改变，”UCI医学院生物化学助理教授Selma Masri博士说。“令人震惊的是，我们已经看到几种年轻发病的癌症，包括结直肠癌，出现了惊人的增长。20多岁和30多岁成年人癌症发病率增加的根本原因仍未确定。然而，根据我们的发现，我们现在认为生物钟的紊乱起着重要作用。

研究进展

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在研究过程中，科学家们开发了一种新的组织特异性基因工程小鼠模型（GEMM）来定义连接昼夜节律破坏和CRC发病机制的分子途径。研究结果表明，与单独使用Apc的破坏相比，肠道Apc和Bmal1的遗传缺失导致息肉形成在统计学上显著增加。他们还证明了环境对生物钟的破坏会加速APC突变，从而增加了GEMM小鼠模型中的肿瘤负担。

研究结果

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在这项研究中，研究人员发现，生物钟的遗传破坏和环境破坏都有助于腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC）肿瘤抑制因子的突变，该抑制因子在绝大多数人类结直肠癌（CRC）中发现。在大约80%的人类CRC病例中报告了APC点突变，缺失和杂合性（LOH）事件，正是这些突变推动了肠腺瘤发展的开始。

APC突变也与关键致癌途径（包括Kras，Braf，p53和Smad4）中的第二次命中有关，这些突变驱动腺癌进展，共同促进疾病进展。这些发现现在涉及生物钟的破坏，以驱动额外的基因组突变，这些突变对加速结直肠癌至关重要。

研究意义

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生物钟是一种内部生物起搏器，控制着许多生理过程。马斯里实验室的研究主要集中在生物钟的破坏如何参与某些癌症类型的发展和进展。接下来，研究人员将继续开展进一步的研究，旨在确定生物钟如何影响其他癌症类型。

参考资料：

https://phys.org/news/2022-08-reveals-circadian-clock-cell-growth.html

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2389