Nature Cancer：三联免疫疗法有望治疗胰腺癌

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了一种新的胰腺癌免疫疗法组合，以T细胞检查点和髓系抑制细胞为靶点，成功地重编程了肿瘤免疫微环境（TIME），并显著改善了胰腺癌模型中的抗肿瘤应答。

在这项研究中，研究人员对小鼠和人类胰腺癌进行了全面的免疫分析，系统地鉴定了免疫治疗耐药的机制，并研究了潜在的治疗靶点。他们发现，中和肿瘤微环境中的几种不同的免疫抑制机制，显著提高了实验室模型的存活率，为这种出名难治的癌症指明了一种潜在的治疗方案。这项研究成果于2022年12月30日发表在《Nature Cancer》杂志上。

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的Ronald DePinho教授表示：“这种三联疗法在我们的模型中产生了前所未有的疗效。人们普遍认为，免疫疗法对胰腺癌无效，但这项临床前研究表明，正确的联合疗法可能对其造成攻击。此外，这些靶点在人类胰腺癌标本中的存在，提出了一种令人兴奋的可能性，也就是说这种治疗组合有朝一日会造福于我们的患者。”

胰腺癌是造成美国癌症死亡的主要原因之一，80%的患者在确诊时已是晚期。胰腺癌也被认为是“非免疫原性的”，这意味着它对常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点抑制剂无应答。这在一定程度上是由于肿瘤微环境中的免疫抑制条件，但这种耐药性背后的机制尚不完全清楚。

研究人员此次采用了高维度的免疫分析和单细胞RNA测序（scRNA-seq）来研究各种免疫疗法对肿瘤微环境的影响。他们发现，免疫检查点蛋白41BB和LAG在耗竭的T细胞中高度表达。

在测试靶向这些检查点的抗体时，他们观察到，与单独使用抗体或其他检查点抑制剂相比，在使用41BB激动剂和LAG3拮抗剂联合治疗后，胰腺癌模型的肿瘤进展更慢，生存率显著提高。值得注意的是，这些临床前研究忠实地反映了抗PD-1或抗CTLA-4治疗效果不佳的人类数据。

研究人员还证实，这两个治疗靶点也存在于人类胰腺癌样本中，目前分别有81%和93%的患者携带了表达41BB和LAG3的T细胞。

由于这种双重治疗的组合并没有完全消除肿瘤，研究人员还重编程了肿瘤微环境，以便让肿瘤对免疫治疗更加敏感。他们发现，肿瘤微环境中含有大量表达CXCR2的髓系来源的抑制细胞（MDSC）。抑制CXCR2能够减少MDSC迁移并阻断肿瘤生长，但无法治愈。这促使他们开始考虑靶向41BB、LAG3和CXCR2的组合。

在90%的临床前模型中，这种三联疗法使得肿瘤完全消退，并提高了总生存率。在一个耐药性更高的实验室模型中，这种组合在超过20%的病例中实现了肿瘤完全消退。

“这些结果令人鼓舞，特别是考虑到胰腺癌缺乏有效的免疫治疗方案，”DePinho说。“通过靶向多种阻碍免疫应答的协同机制，我们让T细胞拥有了攻击这些肿瘤的战斗机会。当然，我们仍然需要看看这种组合如何在临床上转化为安全有效的治疗方案，因此我们邀请其他研究人员在此基础上继续开展研究。我们乐观地认为，联合免疫治疗最终能够成功对付胰腺癌，以及其他非免疫原性的癌症。”

作者指出，这些特殊的免疫治疗药物目前正作为单一疗法在开展临床试验，这意味着未来有望将这种三联疗法迅速纳入临床研究。

原文检索

Gulhati, P., Schalck, A., Jiang, S. et al. Targeting T cell checkpoints 41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor immunity and durable response in pancreatic cancer. Nat Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00500-z