赵新闻教授：心力衰竭药物治疗的新进展和新时机

心力衰竭（简称心衰）是一种临床综合征，是各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，死亡率高，严重影响患者生命质量。随着近年来心衰研究的蓬勃发展，其治疗药物也不断涌现。心衰治疗的药物进展有哪些？各类药物的启动顺序如何？在2021中国国际心力衰竭大会（CIHFC）上，青岛市市立医院赵新闻教授就此发表了自己的观点。

赵新闻 教授

新时代、新格局——心衰药物进展大跨进

近年来，心衰治疗药物有了重大进展。其中，正性肌力药物仍然在持续研发中，左西孟旦的问世，摆脱了以往长期使用磷酸二酯酶抑制剂增加再灌注心肌顿抑和心律失常发生率的缺点。左西孟旦是钙离子增敏剂，与心肌肌钙蛋白C结合，产生正性肌力作用，不增加心肌耗氧量，不影响心室舒张，同时减轻钙超载，具有扩张血管的作用。

在利尿剂方面，血管加压素V2受体拮抗剂代表药物托伐普坦利尿作用更佳，而且只排水不排电解质。EVEREST、TACTIC等试验结果发现，在急性失代偿性心衰早期使用托伐普坦，可明显减轻患者体重、缓解淤血症状，无明显短期和长期不良反应1,2。EVEREST事后分析表明，心衰合并低钠血症患者（血钠水平低于130mmol/L）长期应用托伐普坦能降低病死率。QUEST试验和在我国进行的部分结果均显示，使用常规利尿剂治疗后仍有液体潴留的心衰患者，在常规治疗基础上联用托伐普坦片治疗，可显著减轻体重，保持液体负平衡，减轻下肢水肿和颈静脉怒张体征，安全性良好3。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）因一项重磅研究——PARADIGM-HF试验的成功成为心衰治疗中可替代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的药物。研究显示，ARNI组（沙库巴曲缬沙坦200mg bid）的主要终点（HR 0.8，95%CI 0.73-0.87，p<0.001）、心血管死亡（HR 0.8，95%CI 0.71-0.89，p<0.001）、心衰住院（HR 0.79，95%CI 0.71-0.89，p<0.001）以及全因死亡（HR 0.84，95%CI 0.76-0.93，p<0.001）的发生风险均显著低于ACEI组（依那普利10mg bid）4。两组相比，ARNI组主要终点发生率显著低于ACEI组（21.8% vs 26.5%, P < 0.001）4。

2019年发表的DAPA-HF试验结果显示，与安慰剂相比，达格列净显著降低心衰患者心血管死亡或心衰恶化风险达26%（HR 0.74，95%CI 0.65-0.85，P<0.001），治疗效应在糖尿病和非糖尿病患者中保持一致5。2020年，EMPEROR-Reduced试验得出同样的结论，与安慰剂相比，恩格列净降低心衰患者心血管死亡和心衰住院风险达25%（HR 0.75，95%CI 0.65-0.86，P<0.0001）6。这两项研究共同夯实了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）用于射血分数降低（HFrEF）心衰的治疗基础。

“金三角”变“四重奏”，用药时机翻天覆地

以往治疗心衰的“金三角”是由ACEI/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）+β受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂（MRA）组成。经过ACEI/ARB和β受体阻滞剂这一“黄金搭档”治疗后，患者左室射血分数（LVEF）降低＜40%，则加用螺内酯。

自从DAPA-HF试验及其亚组分析结果发布后，心衰治疗“金三角”变成了“四重奏”——ACEI/ARNI+β受体阻滞剂+MRA+SGLT2i。目前，心衰治疗一线用药已发生巨大改变，有学者提出首先应用β受体阻滞剂+ SGLT2i（达格列净或恩格列净），其次加用ACEI/ARB或ARNI，接着再用MRA。因为降低心衰死亡率的主要作用是β受体阻滞剂，而达格列净剂量（10mg qd）无需调整，DAPA-HF试验也已证实其治疗的心衰患者（不管有无糖尿病）临床获益远超风险。而ACEI/ARB以及ARNI需剂量调整，因此在β受体阻滞剂和SGLT2i之后启动。经过上述治疗后，若患者病情控制良好，则可减少螺内酯的用药几率。

参考文献：

1.Gheorghiade M, Konstam M, Burnett JC Jr,et al. Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials. JAMA. 2007; 297(12): 1332-1343.

2.Felker GM, Mentz RJ, Cole RT, et al. Efficacy and Safety of Tolvaptan in Patients Hospitalized With Acute Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(11): 1399-1406.

3.Matsuzaki M, Hori M, Izumi T, et al. Efficacy and safety of tolvaptan in heart failure patients with volume overload despite the standard treatment with conventional diuretics: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study (QUEST study). Cardiovasc Drugs Ther. 2011; 25 Suppl 1: S33-45.

4.McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993-1004.

5.McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019; 381(21): 1995-2008.

6.Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and renal outcome outcomes with empagliflozin in heart failure [J]. N Engl J Med. 2020 Aug 29.