Cell Death Discov:互变霉素和恩杂鲁胺联用可对去势抵抗性前列腺癌产生协同效应!
前列腺癌为西方男性最常见的癌症,是因癌死亡的第二大原因。对于高风险的局部疾病或转移,根治性前列腺切除术、放疗、通过化学或手术的去势治疗(ADT)是基本的方法。不幸的是,接受ADT治疗的患者往往会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)阶段。在这个阶段,患者对ADT没有反应,中位生存时间只有1-2年。然而,有证据表明,雄性激素受体(AR)信号通路对CRPC仍然是关键的。大多数CRPC患者都检测到前列腺特异性抗原(PSA)水平升高。
雄激素受体(AR)在前列腺癌进展中起着至关重要的作用,是前列腺癌治疗的一个关键靶标。然而,接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者最终会出现生化复发,激素敏感的前列腺癌会发展成去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。二级抗雄激素药物(如恩杂鲁胺)的广泛应用表明,针对AR的治疗仍然是CRPC治疗的最有效方法。然而,两者都不能彻底阻断AR信号,导致AR在几个月内重新激活。
近期,来自南方医科大学的研究人员在《Cell Death Discov》上发表文章,他们报告了一种在CRPC阶段抑制重新激活AR信号的方法。
研究结果表明,蛋白磷酸酶1亚基α(PP1α)特异性抑制剂互变霉素和恩杂鲁胺的联用能协同抑制LNCaP、C4-2细胞以及AR变体阳性22RV1细胞的细胞增殖和AR信号传导。结果显示,恩杂鲁胺可与CRPC中的雄性激素竞争,增强了互变霉素介导的AR降解。此外,在22RV1细胞中,恩杂鲁胺对AR的竞争性抑制作用也促进了互变霉素诱导的AR降解,并通过与AR/ARv7相互作用进一步降低了ARv7水平。
恩杂鲁胺可增强互变霉素对AR的降解作用
综上所述,这些结果表明,互变霉素和恩杂鲁胺联用可以提高对CRPC中AR信号抑制的效果。AR降解剂结合AR拮抗剂也许是CRPC的一种新的治疗策略。
原始出处:
Mayao Luo, Yifan Zhang, Zhuofan Xu et al. Tautomycin and enzalutamide combination yields synergistic effects on castration-resistant prostate cancer. Cell Death Discov. Nov 2022
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