一文盘点耐药结核病的诊断和治疗策略

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耐药结核病（DR-TB）是病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，是一个全球健康风险问题，推动了结核病（TB）持续流行，增加了全球TB的发病率和死亡率。近期，发表于INTERNATIONAL JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES 的综述对DR-TB的诊断和治疗策略进行了介绍。

诊断

尽管培养技术不断进步，但结核分枝杆菌（MTB）的生长仍很缓慢，表型药敏试验需要数周才能得出结果，且尚不能广泛应用于新药。

分子检测越来越成为诊断和评估TB耐药突变的首选方法。目前WHO推荐的分子检测包括Xpert MTB/RIF（检测利福平）和Xpert MTB/RIF Ultra（检测利福平）、线性探针（针对一线抗结核药物的FL-LPA以及喹诺酮类和二线抗结核药物的SL-LPA）等。虽然现有的分子检测可以为一些耐药突变提供快速的结果，但无法覆盖整个基因组和引起耐药性的众多突变。

全基因组测序（WGS）能够用于精确MTB中耐药的特定突变基因。有些已在临床分离菌株中成功验证，如利福平耐药由rpoB和rpoC基因突变导致，异烟肼耐药因katG和inhA基因突变导致等。但由于WGS依赖MTB的培养，因此速度缓慢，同时由于成本和专业技术要求标准化等特点其适用性受限。

下一代测序有望为WGS提供解决方案。已开发了较新的分子检测方法，允许靶向扩增步骤，随后对扩增子进行下一代测序。此外，靶向基因扩增和测序提供了存在MTB菌株的基因分型数据，以及其他分枝杆菌菌种的鉴定。从耐多药结核病（MDR-TB）突变诊断和鉴定的进展来看，采用的分子检测越来越侧重结合靶向核酸扩增后进行下一代测序。这使可鉴定的突变增加并减少了周转时间和成本。

治疗策略

口服抗结核药物方案使DR-TB的管理发生了改变，这些方案更有效且毒性更小，通常耐受性更好，可改善依从性和疗效。根据WHO的最新推荐意见概述了治疗DR-TB方案的原则，表1为WHO对MDR-TB药物分类和建立长期MDR-TB方案的步骤。

表1构建长期 MDR-TB 方案的 WHO MDR-TB 药物分类

DR-TB的治疗需要至少4种药物组成的方案以提高疗效，降低复发率和防止耐药性的进一步发展。

对于MDR-TB/利福平耐药结核病（RR-TB）的患者〔i既往未接受二线TB药物超过1个月ii药物敏感性试验（DST）中未出现氟喹诺酮耐药性iii无广泛肺结核疾病（空洞）或严重肺外结核（脊柱/中枢神经系统/粟粒性）〕，推荐的治疗方案是含贝达喹啉短程口服方案：4-6个月的强化期服用Bdq(6个月)-Lfx/Mfx-Z-E-高剂量异烟肼（H）-Eto，继续期口服5个月的Lfx/Mfx-Cfz-Z-E。强化期可从4个月延长至6个月（待痰涂片和培养转阴），建议继续期维持5个月。该方案中的所有药物除Bdq外每日给药一次，Bdq前2周每日给药一次，之后22周每周给药三次。可进行较少调整（即用Pto替换Eto或用Mfx替换Lfx）。但与Mfx相比，Lfx的不良事件更少，QTc延长更少，因此通常是首选药物。同时主动的抗结核药物安全监测和管理（aDSM）以及准确记录、管理所有不良事件非常重要。

上述情况以外的患者需制定个体化长期治疗方案。WHO推荐的药物优先分组有助于该方案的设计(表1)，使用以下关键原则，包括至少三种A组药物（即Bdq、Lfx/Mfx和Lzd）和至少一种B组药物（Cs/Trd和/或Cfz）。若因耐药性或耐受性，A和B组药物不能满足方案，则加入C组药物。个体化较长方案持续时间为18个月。

6-9个月的Bdq、pretonamid和Lzd治疗方案（BPaL）可用于先前未暴露于bedaquiline或Lzd（定义为＜2周）的MDR-TB/RR-TB/准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）患者。BPaL方案的使用需要aDSM。

此外，最近研究证据表明，MDR-TB是肺结核后遗症（Post-TB Lung Disease）的原因之一，高达50%的患者在TB治疗后发生阻塞性、限制性或混合性肺功能损伤，6 min步行试验时运动耐量降低，生活质量下降，需要进行肺康复。

结语

DR-TB是全球TB防治的威胁和障碍，需要对诊断、药物和TB医疗管理给予更多的研究，提高检出率和获得治疗的机会，更好地控制这一流行病。

参考资料：

1.Tiberi S, Utjesanovic N, Galvin J, et al. Drug resistant TB - latest developments in epidemiology, diagnostics and management. Int J Infect Dis. 2022 Mar 25:S1201-9712(22)00165-5.

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